精准之路：EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理--(飞检版).ppt

1、精准之路：EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理,仅供医疗专业人士参考,CN-12434 Expiration Date: 2020-5-1,EGFR 突变阳性晚期NSCLC一线治疗策略,EGFR m+ 晚期NSCLC一线治疗选择,NCCN Clinical Practice Guidelines NSCLC 2018 V5. CSCO 肺癌诊疗指南 2018 v1.,EGFR-TKI “群雄逐鹿”:奥希替尼为五大指南首选推荐,NCCN Clinical Practice Guidelines NSCLC 2019 V3 Planchard D, et al. Ann Oncol. 201

2、8 Oct 1;29(Supplement_4):iv192-iv237.,第3代TKI奥希替尼凭借一线研究FLAURA中位PFS 18.9个月而成为新一线治疗的“网红”,美国NCCN指南,3. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2019 Feb 1;30(2):171-210.,欧洲ESMO指南,泛亚ESMO指南,EGFR-TKI “群雄逐鹿”:奥希替尼为五大指南首选推荐,日本肺癌指南，2018 中华医学会肿瘤学分会,等. 中华肿瘤杂志2018,40(12): 935-964,第3代TKI奥希替尼凭借一线研究FLAURA中位PFS 18.9个月而成为新一线治疗的“网红”,中华

3、医学会肺癌临床诊疗指南,日本指南,EGFR突变患者一线治疗：二代 VS 一代,Mok et al ASCO 2017 Park et al Lancet Oncology 2016,国际多中心、随机、开放，III期临床研究评价dacomitinib 在EGFR阳性NSCLC作为一线治疗方案的可行性 入组时间：2013年5月到2015年3月；数据截至日：2016年7月29日 PFS事件(IR)：dacomitinib组为59.9%；吉非替尼组为79.6% 中位随访时间：22.1个月,ARCHER 1050：PFS结果,Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2017 Nov;18

4、(11):1454-1466.,PFS：独立评估(ITT人群),ARCHER 1050：亚裔患者OS无显著差异,*分层分析,OS率 58.9% vs 49.0%,整体人群,亚裔患者,Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.,OS曲线交叉？,OS无显著差异,ARCHER 1050： 后续治疗能够接受三代EGFR-TKI的患者比例不到10%,Yu et al. CCR 2013 Kobayashi JTO 2018 Presented By Daniel Tan at 2018 ASCO Annual Meeting,ARCHER1050 耐药原因未报道，是否

5、和一代TKI一致目前未知。（ARCHER1017中关于T790M有小样本报道，8/15） 后续治疗中，能够接受三代TKI的患者比例不到10%（22/227 9.7%）,一线耐药后三代EGFR-TKI治疗情况,1G+3G,2G+3G,死亡事件 16.0%(4/25),死亡事件 36.4%(8/22),mOS=NR,mOS=36.7,1G+3G,Mok TS, et al. 2018 ASCO Abstract 9004.,确证性III期研究FLAURA：奥希替尼迈向晚期NSCLC一线治疗,FLAURA 双盲研究设计,FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02

6、296125 *20 years in Japan; #With central laboratory assessment performed for sensitivity; cobas EGFR Mutation Test (Roche Molecular Systems); Sites to select either gefitinib or erlotinibas the sole comparator prior to site initiation; Every 12 weeks after 18 months CNS, central nervous system; EGFR

7、, epidermal growth factor receptor; NSCLC, non,首要终点：PFS(研究者评估，RECIST 1.1) 90% 统计学效力，风险比 0.71(中位PFS从10月提高到14.1月)；双侧检验，alpha() 5% 次要终点：客观缓解率，缓解持续时间，疾病控制率，缓解深度，总生存，患者报告结局，安全性,Ramalingam et al ESMO 2017 Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018; 378(2): 113-125.,Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113125,5

8、56例患者，342事件数（62% 成熟度）奥希替尼组：136 事件(49%) 标准治疗组，206 事件(74%) 中位随访时间：15m vs 9.7m 中位治疗时间：16.2m vs11.5m,KM曲线在第一次评估时就有明显分开,FLAURA: 奥希替尼显著改善PFS（主要终点）,PFS率 35.8%,在BICR确认T790M阳性下，允许SOC组交叉到奥希替尼组,数据截取时：556例患者，141事件数，25% 成熟度；奥希替尼：58例死亡(21%)；标准治疗：83死亡(30%),FLAURA data cut-off: 12 June 2017; Tick marks indicate cen

9、sored data 1. Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018; 378(2): 113-125. 2. Ramalingam SS, et al. 2017 ESMO Abstract LBA2.,期待OS数据成熟,FLAURA研究进展后首次后续治疗分析,进展后首次后续治疗（二线）最常用的方案： 泰瑞沙组是含铂化疗，EGFR-TKI标准治疗组是泰瑞沙,第一次后续(二线)治疗,*标准治疗组中，55名患者将泰瑞沙作为FST (48名患者为交叉使用泰瑞沙患者; 所有T790M阳性均由当地实验室报告)。,其他靶向治疗包括抗PD-1/含PD-L1治疗，抗VEGF治疗

10、，蛋白激酶抑制剂，其他药物，其他非治疗药物。 FST, first subsequent therapy. Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113125. EUROPEAN LUNG CANCER CONGRESS 2018,FLAURA data cut-off: 12 June 2017,PFS: 0.46 (0.37, 0.57),TFST: 0.51 (0.40, 0.64),PFS2: 0.58 (0.44, 0.78),TSST: 0.60 (0.45, 0.80),0.3,0.4,0.5,OS: 0.63 (0.45, 0.88) 0

11、.60.70.8 Hazard ratio (95% CI),0.9,1.0,15.0 20.0 Median (months),SoC EGFR-TKI Osimertinib,HR 1 favours osimertinib,#Upper CI not calculable. NR, not reached; TSST, time to second subsequent therapy. Soria J-C, et al. N Eng J Med 2018;378:113125.,FLAURA研究PPO结果,所有结果均显示，奥希替尼组显著优于SOC组,FLAURA data cut-of

12、f: 12 June 2017,Planchard et al, ELCC, Friday April 19, 2018,相对于对照组，奥希替尼组PFS2的延长，显示出首次进展后持续的临床获益 总体上，奥希替尼组和标准治疗组中断任何EGFR-TKI治疗的患者数分别为128（46%）和167（60%）,晚期EGFR突变NSCLC的治疗方案如何选择？,Sun JM,et al. Curr Opin Oncol. 2017 Mar;29(2):89-96.,如何优化晚期治疗方案：,三代EGFR-TKI作为一线治疗选择？,一、二代EGFR-TKI进展后二线应用三代EGFR-TKI？,高瞻远瞩,决胜千里

13、,不良反应,脑转移控制,获益人群占比,第二、三代EGFR-TKI疗效对比：奥希替尼较二代EGFR-TKI，更显著延长患者的中位PFS,INV=研究者评估；BIRC=盲态独立评估委员会；NR: not reach；NA: not available Ramalingam S, et al. 2017 ESMO Abstract LBA2.Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89. Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract LBA9007.,思考一：治疗效果,思考二：安全性和耐受性,第二代EGFR-TKI安全性及剂

14、量调整： 奥希替尼较一代/二代EGFR-TKI 耐受性更好,Park et al Lancet Oncolgoy 2016 Mok et al ASCO 2017,初治EGFR M+ 脑转移患者:一代/二代EGFR TKI的疗效,小样本研究结果显示, -在治疗初治的脑转移患者中，一代的EGFR-TKI疗效相当。 -二代的阿法替尼有待更多的临床试验的验证,1.Anticancer Research, 2015,35: 5797-5806 2.Zhou L, et al. J Clin Oncol. 2017;35(10):1033-1035. 3.Schuler M, JTO 2016.11:3

15、80-390 4. Yi-long Wu,CTONG 1201,2016,WCLC Plenary 4570,思考三：脑转移22(20):5130-5140. Epub 2016 Jul 19.,NA, not applicable,奥希替尼对于初治EGFRm+伴脑转移患者的疗效显著优于一代EGFR-TKI,Ramalingham et al ESMO 2017 J Vansteenkiste et al.ESMO Asia 2017 Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC et al. JCO, Aug 28, 2018,在CNS全分析集和CNS可评估疗效

16、集中，观察到CNS的客观缓解率和全身的客观缓解率具有良好的一致性。 对经确认有CNS响应的患者，再次进行CNS ORR的分析，其结果与初步分析结果一致 。,FLAURA,系统性PFS： (包括颅内进展和颅外进展),与一代EGFR-TKI相比，奥希替尼降低CNS进展风险,疾病进展主要是由于CNS的新发病灶引起的 与标准治疗相比，奥希替尼组的患者，发生CNS的进展和CNS新发病灶导致的进展更少,*Progression events that did not occur within two scheduled visits (plus visit window) of the last eval

17、uable assessment (or randomisation) were censored and therefore excluded in the number of events; #Target lesions, non-target lesions and new lesions were not necessarily mutually exclusive categories; Patients were identified as having progression but their first lesion progression could not be det

18、ermined.CNS, central nervous system; PFS, progression-free survival; pts, patients; SoC, standard-of-care FLAURA data cut-off: 12 June 2017,相比一代EGFR-TKI，奥希替尼降低2/3 CNS进展风险,*Conditional on the patient not experiencing a competing risk at that time. Competing risks were defined as non-CNS progression a

19、nd death by any cause in the absence of non-CNS or CNS progression. CI, confidence interval; CNS, central nervous system; SoC, standard-of-care FLAURA data cut-off: 12 June 2017,当不存在非CNS进展或死亡的情况下，奥希替尼组发生CNS进展的概率一直低于标准治疗组*,竞争风险分析: CNS 全分析集,奥希替尼对比标准治疗方案一线治疗EGFR 敏感突变的患者， 具有良好的CNS疗效，同时降低了患者CNS进展的风险,右下肺腺

20、癌（T2N3M1 期）EGFR19del（+）,奥希替尼在初治脑转移的疗效,奥希替尼对于伴有软脑膜转移患者的疗效,Tony Mok, et al. 2017 ASCO; Oral 9005.c James Chih-Hsin Yang, et al. 2017 ASCO; PD2020 NCCN Guide lines Version 2.2018 Non-small cell lung cancer,BLOOM研究： EGFR敏感突变NSCLC伴软脑膜转移*患者,NCCN指南推荐奥希替尼 用于EGFR m+ NSCLC软脑膜患者,* BLOOM研究中软脑膜的诊断标准为脑脊液细胞学阳性,思考四

21、：获益人群比例,Mok et al JCO 2010; Douillard JY, et al, Br J Cancer. 2014 Jan 7;110(1):55-62. Maemondo NEJM 2010;Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010 Rossell et al Lancet Oncology 2012; Zhou et al ESMO 2010; Sun Y, et al. Lancet Onco 2013 Sep;14(10):953-61 Yang JC et al ASCO 2012;L. Paz-Ares et al. Annals

22、of Oncology 28: 270277, 2017,一代/二代TKI,奥希替尼,化疗,10+10 20,EGFR 突变型NSCLC,1.二线治疗 既往的临床试验中，只有47%的 患者接受了二线治疗 2.T790M检测 约 1/2 EGFR-TKI耐药患者发生 T790M突变,预估总体PFS(月),PD,PD,PD,优化治疗选择使更多患者获益：奥希替尼一线治疗扩展受益患者比例,即使在临床研究中也仅20%患者进展后能接受泰瑞沙后续治疗,J Vansteenkiste et al.ESMO Asia 2017,真实世界：二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到1/4,一、二代TKI治疗,T790

23、M阳性,一线治疗期间死亡或进展后仅接受姑息治疗,可二次活检,可二线治疗,70-80%,6070%,50%,Abc, et al. NEJM 2017; 362:111-112. Lee CK et al. J Natl Cancer Inst. 2017;109(6). Arcila ME et al. Clin Cancer Res. 2011;17:1169- 1180 Chouaid C et al. Lung Cancer. 2014;86:170-173 Yoon HJ et al. Radiology. 2012;265:939-948. Sun J-M et al. Lung C

24、ancer. 2013;82:294-298 Li W et al. Lung Cancer. 2014;84:295-300., Park et al., The Lancet Oncology, 2016 17: 577589,日本真实世界： 二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到25%,MINI ORAL ABSTRACT SESSIONS, WCLC,25.9.2018,A. Chiang, A. Fernandes, M. Pavilack. MINI ORAL ABSTRACT SESSIONS, WCLC,25.9.2018,美国真实世界： 二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到

25、10%,*患者仅接受靶向治疗或联合化疗和/或免疫治疗，靶向治疗包括：EGFR-TKIs，EGFR单克隆抗体/抑制剂、ALK抑制剂，和血管生成抑制剂。,五大指南首选推荐及FDA批准奥希替尼一线适应症（唯一优选）,4,5,NCCN Clinical Practice Guidelines NSCLC 2019 V3 Planchard D, et al. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Supplement_4):iv192-iv237. 3. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2019 Feb 1;30(2):171-210. 日本肺癌指南，2018 中华医学会

26、肿瘤学分会,等. 中华肿瘤杂志2018,40(12): 935-964 /drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm549683.htm,三代EGFR-TKI奥希替尼作为一线治疗的挑战？,Sun JM,et al. Curr Opin Oncol. 2017 Mar;29(2):89-96.,尚需解决的问题： 耐药机制？ 耐药后的药物选择？ 费用？,带来的获益： 确保更多患者获益 国际指南推荐的唯一优选 高效：显著提高患者的PFS、DoR等 低毒：一线长期使用安全性优 脑转移疗效显著,奥希替尼一线耐药机制,AURA

27、I期研究，入组60位初治患者，一线接受奥希替尼治疗,Ramalingam et al. J Clin Oncol 2017:JCO.2017.74.7576,-9%,-50%,10例未知耐药突变患者仅检测到EGFR M， 可能原因：1. 病理学改变，eg.小细胞转化等； 2. 其他非基因组学耐药机制 组织学样本对于奥希替尼耐药机制的全貌评估十分重要,一线使用奥希替尼耐药机制分析,并未发现获得性T790M 三代TKI一线使用常见的耐药机制 MET扩增：15% C797X突变：7% PIK3CA突变：7%,一线二线使用奥希替尼耐药机制对比,针对奥希替尼耐药可采用不同二线治疗策略,Santarpia

28、 M,et al. Lung Cancer (Auckl). 2017 Aug 18;8:109-125. Ramalingamet al. J ClinOncol2017:JCO.2017.74.7576,EGFR C797S耐药,MAPK(EGFR下游通路) MET和HER2(其他旁路),联合其他靶向治疗 奥希替尼+克唑替尼/Savolitinib (anti-MET) 奥希替尼+Savolitinib+ +Selumetinib (anti-MEK) 奥希替尼+Dasatinib(ABL1/SRC TKI) . 联合抗血管生成 奥希替尼+Bevacizumab (BOOSTER),研究分析奥希替尼耐药机制可分为EGFR依赖型和非EGFR依赖型1 针对不同类型可采取不同二线治疗策略1-2,C797S:吉非替尼 C797S+T790M(cis):EAI045+西妥昔;Brigatinib+西妥昔 C797S+T790M(trans):奥希替尼+吉非替尼,SCLC,EP方案,51岁，男性，右下肺腺癌，T4N3MX B期， EGFR 19del(+),一线： 吉非替尼 250 mg QD 12个月,5月2015,6月2016,PD后活检: EGFR 19del + Exon20 T790M (+),7月2016,二线： 奥希替尼80mg QD,4月