第17章+治疗中枢神经系统退行性疾病药.ppt

1、帕金森病，一种抗帕金森病的药物，也被称为震颤麻痹。临床表现为进行性运动迟缓、肌强直、震颤和共济失调。目前认为病变位于黑质-纹状体多巴胺能神经通路。黑质、多巴胺能神经、纹状体、脊髓前角运动神经元、尾状核、胆碱能神经、壳核、(-)、脊髓前角运动神经元、黑质损伤、多巴胺合成、多巴胺能神经功能、胆碱能神经功能相关、帕金森病运动障碍、(-)、多巴胺样药物多巴胺在肝、肠、心脏和肾中脱羧。多巴胺不容易通过血脑屏障，1%的左旋多巴进入中枢。左旋多巴、不良反应的原因。黑色素。COMT 3甲氧基多巴。甲硫氨酸甲基来源。左旋多巴，药理作用和应用，1。抗帕金森病的特点：(1)对大多数(75%)患者有效，在治疗初期效果

2、更好，(2)对轻度和年轻患者效果更好，(3)对肌肉强直和运动障碍效果更好；震颤差异(4)起效慢，作用持久，用药时间延长，疗效好。它对其他原因引起的帕金森氏病也有效(老年动脉硬化、脑炎后遗症和化学毒性可引起类似帕金森氏病的症状，即所谓的帕金森氏病，其药物治疗与帕金森氏病相同)。但是，它对抗精神病药物如吩噻嗪引起的症状没有影响，因为它应该用于治疗肝昏迷：它可以使肝昏迷患者苏醒，因为它不能改善肝功能，作用只是暂时的，脱羧酶、酪胺和苯乙胺、肝中MAO、清除、肠道细菌、肝功能、血液浓度、脑组织、羟基化。左旋多巴，去甲肾上腺素，改善神经传导，脑转换，食物中的芳香氨基酸，不良反应，1。胃肠道反应：偶发性溃疡

3、出血或穿孔。心血管反应：低体位、心动过速、心律失常。长期服药引起的非自愿运动，适当减少。4.精神障碍，药物戒断，药物相互作用，1。维生素B6:多巴脱羧酶副群，外周副作用，2。抗精神病药：抗左旋多巴作用，卡比多巴载片34，卡比多巴：不易通过血脑屏障。芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂。提高左旋多巴的疗效，减少外周副作用。光靠它没什么效果。金刚烷胺，(金刚烷胺):抗病毒药物。抗帕金森病见效快，持续时间短。它与左旋多巴有协同作用。可能的机制：1 .()多巴胺释放2。(-)多巴胺再摄取3。()多巴胺受体4。(-)胆碱作用，司来吉兰：(司来吉兰)选择性单胺氧化酶抑制剂。溴隐亭，培高利特，多巴胺受体激动剂。释放多巴

4、胺的药物金刚烷胺。胆碱受体阻滞剂不如左旋多巴有效。用于：1。轻度病人；2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；3.当与左旋多巴联合使用时，症状可进一步改善50%;4.抗精神病药物引起的帕金森病中常用的中枢胆碱能受体阻滞剂：苯海索，也称为artane。原花青素，一种抗老年痴呆症药物，一种治疗阿尔茨海默病的药物，阿尔茨海默病是一种由器质性脑损伤引起的智力障碍，其特征是丧失记忆、判断和抽象思维能力，可分为阿尔茨海默氏症(AD)、血管性痴呆(VD)和混合性痴呆。发病机制尚不清楚，临床症状为认知障碍、记忆障碍和行为障碍。解剖学基础：海马组织结构萎缩。功能基础：胆神经兴奋传递功能障碍，中枢神经系统乙酰胆

5、碱受体变性，神经元数量减少。药物分类，1。胆碱酯酶抑制剂：解决等2。脑代谢激活剂：吡咯烷酮。3.改善微循环的药物：麦角衍生物。4.钙拮抗剂：尼莫地平等。5.其他：神经营养因子等。胆碱酯酶抑制剂，药理作用和机制，1。胆碱酯酶的可逆抑制。2.促进乙酰胆碱的释放。3.增加大脑皮层和海马的氮受体密度。4.加强神经肌肉传递。5.抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-羟色胺的摄取，促进释放。他克林是一个大脑发育不全和精神迟钝的病人，血液中5-羟色胺的含量很低。NMDA:n-甲基-D-天冬氨酸。NMDA受体LTP的认知能力和记忆能力、在体内过程中，个体差异大的食物明显影响其对肝脏T1/2 24小时代谢的吸

6、收。临床应用：联合磷脂酰胆碱治疗老年痴呆症。不良反应：肝毒性、恶心、呕吐、腹泻、消化不良、女性大剂量胆碱综合征。抗帕金森病药物帕金森病(Parkinsons disease，PD)，也称为麻痹性震颤，是一种中枢神经系统锥体外系退行性疾病。发病年龄在50岁以上，并且随着社会的老龄化呈上升趋势。原发性(帕金森氏病):病因尚未明确。继发性(帕金森综合征):由抗精神病药物、脑炎、脑动脉硬化、一氧化碳、锰中毒、利血平等引起。主要症状：静态震颤、肌肉紧张和运动障碍(有特殊的面部、姿势和步态)。重症患者伴有记忆障碍、痴呆、不能自理，甚至卧床不起。病因学理论：多巴胺(DA)理论(普遍接受)、兴奋毒性理论、氧自

7、由基理论、线粒体功能障碍理论、病变部位及发病机制，DA可在基底神经节黑质纹状体变性坏死，DA(5HT，GABA)，维持正常运动功能，锥体外系相互调节，动态平衡，DA Ach锥体外系反应(震颤麻痹)，DA Ach的不自主运动，足和足蠕动，舞蹈病，Ach(包括组胺能神经)，()，()，()，()，根据上述发病机制，提出帕金森病的治疗思路此外，抗组胺药或5-羟色胺的前体5-羟色氨酸对这种疾病也有帮助。帕金森病的治疗，研究进展1。外因：近年来，人们认为帕金森病与接触一种甲苯四氢吡啶(MPTP)有关，甲苯四氢吡啶是有机合成中常见的化学原料。2.内部变化：正常情况下，钙离子发射器(多巴胺、钠离子等)。)在

8、大脑中被代谢产生过氧化氢(H2O2)，这需要通过过氧化氢酶和过氧化物酶来消除。随着年龄的增长(老年人)，这两种酶的含量和活性降低(帕金森病患者这两种酶较少)，多巴胺氧化代谢产生的H2O2和O2在黑质铁1的催化下产生O2-和OH自由基。医源性：帕金森病患者长期使用大量左旋多巴，大脑多巴胺增加。MPTP，MPP(神经毒性)引起DA神经变性和坏死，并且该物质被用于复制灵长目动物(猴子)的震颤麻痹的病理模型。单胺氧化酶B、多巴胺、氧自由基和羟自由基加重震颤麻痹症状。Mao-b、Mao-b、Mao-b、Mao-b、Mao-b、Mao-b、Mao-b、Mao-b、Mao-b、Mao-b、Mao-b、Mao

9、-b、Mao-b、Mao-b、Mao-b、Mao-b、MAO-B，也就是说，MAO-BI和维生素e被用作治疗早期PD的第一选择，从而保护神经细胞并延缓PD病变的进展；在患者病情允许的前提下，应尽可能推迟左旋多巴的使用时间。或者可以用单胺氧化酶、维生素E和左旋多巴来减少左旋多巴的用量。这是帕金森病治疗的最后一大进步，也是传统观念的改变。1.左旋多巴及其增效剂左旋多巴药理作用和机制左旋多巴对大多数帕金森病有显著疗效。在发病初期，药物治疗的疗效更加明显。用药后，患者感觉良好，抑制和淡漠症状改善，能关心周围环境，思维清晰、敏捷。听说学习能力明显提高，生活质量明显提高。特点是见效慢，用药23周后症状改善

10、，16个月后达到最大疗效。它对轻度和年轻患者有效，但对重度和老年患者无效。机制左旋多巴是多巴胺的前药，无药理活性，在脑内转化为多巴胺，弥补纹状体多巴胺的不足，改善中枢多巴胺神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗瘫痪作用。在体内，口服给药后，主要通过活性转移系统在小肠中迅速吸收。不到1%进入中枢，99%在外周脱羧成多巴胺，这是不良反应的主要原因。因此，建议与外周多巴脱羧酶抑制剂联合使用，可提高疗效，减少不良反应，减少左旋多巴的用量。临床应用1帕金森病治疗广泛用于各种类型的帕金森病患者，但一般不用于运动障碍患者。抗精神病药物引起的锥体外系症状无效。患者的长期用药效果存在很大的个体差异。大约一半的病人

11、服药6年后失败。2.辅助治疗肝昏迷患者，由于肝功能异常，血液中的苯乙胺和酪胺增加，而苯乙醇胺和campamine(伪递质)由神经细胞中的羟化酶产生，从而阻止正常的神经功能。使用左旋多巴后，将其转化为钠，恢复正常的神经功能，患者逐渐清醒。大多数不良反应是由左旋多巴在体内产生的多巴胺引起的。1 .胃肠反应厌食、恶心、呕吐、腹部不适。这是由于多巴胺对延髓化学感觉区的刺激。通过持续治疗，胃肠道反应可以因耐受性而减轻。2.心血管反应一些患者可能出现体位性低血压，出现头晕，偶尔晕厥。少数患者可引起心律失常(由多巴胺激动心脏1受体引起)。3 .不自觉的异常动作，如咬牙齿、吐舌头、点头、做奇怪的舞蹈样动作，发

12、生率约为40.80%，大多出现在长期服药后，主要是由于过量补充多巴胺，需要减少。长期用药后，少数患者可能出现“开关现象”，表现为突然多动和躁动(开)，转为僵硬和不动(关)，两者交替出现，其机制尚未完全阐明。精神障碍的发病机制与中脑边缘系统多巴胺受体过度兴奋有关。卡比多巴，苄丝肼，一种外周多巴脱羧酶抑制剂，不容易通过血脑屏障。单独使用对帕金森病无疗效，主要与左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴制剂，供临床使用。西内美(宁美)左旋多巴：卡比多巴=10: 1 (100毫克：10毫克)复方苄丝肼(美多巴)左旋多巴：苄丝肼=41 (100毫克，25毫克)。联合使用的主要优点是：1 .提高左旋多巴的疗效(协

13、同作用)；2.减少周边副作用；3.减少左旋多巴的剂量。MAO参与酪胺和da的降解。最近的研究发现，MAOB在帕金森病的发病机制中起着重要作用。MPTP神经毒性，导致神经元变性和坏死；长期使用左旋多巴会增加大脑中多巴胺的含量，并在毛-氧化作用下产生自由基，这也是导致神经元变性和帕金森病发展的危险因素之一。a型(外周肠道)、B型(中枢)、MAO-B，因此，早期应用MAOBI可保护黑质多巴胺神经元，延缓帕金森病的发展。司来吉兰和左旋多巴的联合使用可以减少后者的用量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。本品也是一种抗氧化剂，能阻断多巴胺过度氧化应激过程中羟自由基的形成，保护多巴胺神经元，延缓帕金森病

14、的发展，特别是与维生素E合用时，有望成为早期帕金森病的首选。第三，金刚烷胺的其他机制：促进黑质纹状体多巴胺神经末梢释放多巴胺。溴隐亭机制：多巴胺受体激动剂。培高利特机制：多巴胺受体激动剂(D1和D2受体)，比溴隐亭强10倍。第四，中枢抗胆碱能药物苯扎索，也称Artane机制：中枢抗胆碱能作用，主要用于抗精神病药引起的锥体外系症状(帕金森综合征)。帕金森病药物治疗的临床评价帕金森病的病因和发病机制的研究正在发展。目前还没有公认的方法来预防或治疗这种疾病。所有上述治疗方法都有其自身的基础。虽然各种药物治疗在一定时间内可以在一定程度上改善患者的症状，但要阻止这种疾病的自然发展几乎是不可能的。长期使用左旋多巴类药物，特别是当剂量过大