《mrsa时代追随经典》PPT课件.ppt

1、,MRSA时代：追随经典,VAN-3-20140708-482,主要内容,MRSA时代 流行病学 MRSA肺炎的危害性 MRSA肺炎的高危因素与治疗时机 追随经典万古霉素的过去、现在与未来 万古霉素发展史 五十年的变与不变 细胞内杀菌活性的研究 万古霉素的短、中、长期获益 万古霉素的未来研究热点 PK/PD从理论到实践 小结,Europe MRSA 28% VRE (E. faecium) 8(22)% S pneumoniae/penicillin15%,Jones, RN. Personal Communications, February 2008,United States MRSA

2、54% VRE (E.faecium) 27 (72)% S.pneumoniae/penicillin15%,Asia Pacific MRSA 42% VRE (E. faecium) 5 (10)% S pneumoniae/penicillin 32%,Latin America MRSA38% VRE (E. faecium) 9 (36)% S pneumoniae/penicillin 13%,G+全球耐药状况,2012年CHINET监测网各医院MRSA检出率,2012年中国CHINET细菌耐药性监测，中国感染与化疗杂志，Chin J Infect Chemother，Septe

3、mber 2013，V0113，No5,2012年CHINET监测网各医院MRCNS检出率,2012年中国CHINET细菌耐药性监测，中国感染与化疗杂志，Chin J Infect Chemother，September 2013，V0113，No5,MRSA流行病学特点正在发生变化 -医院获得性和社区获得性MRSA感染,MRSA流行病学特点正在发生变化 以往MRSA感染多限于为在医院内发生 最近几年，社区获得性MRSA感染在美国1、法国2 、澳大利亚3和日本4越来越受到关注 社区获得性MRSA感染菌株与医院获得性MRSA感染菌株存在差异1 缺乏典型的与MRSA定植或感染有关的高危因素 社区获

4、得性MRSA感染菌株通常仅对-内酰胺类抗生素耐药 通过脉冲场凝胶电泳分类发现： 社区获得性MRSA感染菌株的基因类型与典型的医院获得性MRSA感染菌株不同,1.Chambers HF. N Engl J Med. 2005;352(14):14851487; 2.Fridkin SK. Et al N Engl J Med. 2005;352(14):14361444 3.Weber JT. Clin Infect Dis. 2005:41(suppl 4);S269S272. 4.R. Leclercq et al. Clin Microbiol Infect 2009; 15: 22423

5、1.,CA-MRSA在全球也广泛传播,1.Chambers HF. N Engl J Med. 2005;352(14):14851487; 2.Fridkin SK. Et al N Engl J Med. 2005;352(14):14361444 3.Weber JT. Clin Infect Dis. 2005:41(suppl 4);S269S272. 4.R. Leclercq et al. Clin Microbiol Infect 2009; 15: 224231.,使用多位基因序列分析法(ST)对MRSA进行分型，点状线代表可能的传播途径,+表示 PVL阳性，-表示PVL阴性

6、,近十年，新的MRSA菌株出现CA-MRSA 特异性克隆，不同于在医院通常所见 SCCmec 类型IV 对许多抗生素易感 产毒(Panton-Valentine杀白细胞素) 无患MRSA风险的健康人群中暴发 通常会引起化脓性皮肤感染 通过亲密的身体接触传输,CA-MRSA: 原本许多非-内酰胺抗生素易感 基因上有别于HA-MRSA 包括SCCmecIV和PVL 进入医院传播的CA-MRSA会选择成MDR耐药株，社区传播能力更强 于社区获得性金黄色葡萄球菌感染，以-内酰胺为经验性处方已不再是审慎的；需要进行临床试验，以评估治疗方案，才可以在指南中推荐,MRSA的演变,MRSA感染的危害,MRSA

7、感染: 增加死亡风险1 增加患病率2,3 延长住院时间2,3 增加住院费用1,2,4,1. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17. 2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36. 3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108. 4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epide

8、miol. 1999;20:408-411. 5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.,死亡率相关性比较5： MSSA,MRSA,MRSA相关肺炎发生率较高,Kollef MH, Shorr A, Tabak YP,et al. Epidemiology and outcomes of Health-care-Associated Pneumonia.Chest 2005, 128:3854-3862.,低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9% 低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7

9、.6%,早期有效的抗生素治疗: 黄金时间,Crit Care Med 2006; 34:15891596,Mortality risk,选择初始适当治疗应考虑的因素*,患者 有无危险因素 严重程度 HAP或VAP发生时间（住院时间） 既往抗生素使用 区域微生物学和细菌耐药模式 药物代动力学和药效学* 正确的抗生素剂量和疗程 获取最佳疗效的给药间隔 应用可穿透感染部位的制剂 联合治疗的必要性 预期的临床转归,* Karam, George H, et al. Crit Care Med 2003; 31（2）:648650 * Schentag JJ, et al. Clin Infect Di

10、s 1998, 26:1204-1214. Young RJ, et al. J Antimicrob Chemother 1997, 40:269-273,重症感染抗生素治疗的三大原则,1、This official statement of the American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America was approved by the ATS Board of Directors, December 2004 and the IDSA Guideline Committee Guideline

11、s for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416 2、R. P. Dellinger et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock, 2012. Intensive

12、Care Med 2013; 39:165228,为何要进行经验性抗菌治疗？,现实性：许多细菌感染并不能获得病原菌如社区获得性肺炎病原微生物培养的阳性率低 必要性：细菌培养需要的时间长，临床不可能等待病原微生物报告后再用药，所以常常在留取相应的标本后，先采用经验治疗，等细菌培养及药敏结果出来后再调整用药 可行性：各类感染、各部位感染均有其常见微生物，当地细菌耐药性可通过细菌耐药性监测获知,HAP中MRSA的高危因素,具备2项危险因素者经验性抗MRSA治疗的指征更强,2.万古霉素临床应用中国专家共识（2011版） J. 中国新药与临床杂志, 2011, 30(8): e561-573.,1.PE

13、A F，VIALE P. The Antimicrobial therapy puzzle: could pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships be helpful in addressing the issue of appropriate pneumonia treatment in critically ill patients? J. Clin Infect Dis, 2006, 42(12): 1764-1771.,危 险 因 素,VAP中MRSA的高危因素,具备2项危险因素者经验性抗MRSA治疗的指征更强,意大利udine教学医

14、院：VAP经验性抗MRSA治疗.,危 险 因 素,CAP中MRSA的高危因素,1.万古霉素临床应用中国专家共识（2011版） J. 中国新药与临床杂志, 2011, 30(8): e561-573. 2. Graffunder EM and Venezia RA. J Antimicrob Chemother 2002; 49:999-1005.,2020/8/6,MRSA肺炎的预测评分,2020/8/6,MRSA肺炎的预测评分,多中心回顾性 2005-2009 美国62家医院 入院第一诊断肺炎/第一脓毒症，第二肺炎 18岁以上，有实验室证据 排除HAP,2020/8/6,MRSA肺炎的预测评

15、分,5975患者 2/3研究1/3验证 MRSA 14%（n=837） 低危0-1，中危2-5 高危 6 评分1 MRSA发生率30%,2020/8/6,MRSA肺炎的风险因子,2020/8/6,MRSA肺炎的预测评分,需要综合评估患者的MRSA感染风险,Summary,MRSA横行，耐药时代的出现； MRSA流行病学特点正在发生变化，CA-MRSA的崛起 综合评估患者MRSA感染的高危因素 早期、恰当、充分是初始适当治疗的三大原则,MRSA时代： Vancomycin out or not？,追随经典 万古霉素的过去、现在与未来,2020/8/6,追随经典 万古霉素的过去,万古霉素的发展史

16、五十年的变与不变,万古霉素的发现和上市,是1956年礼来公司首先发现的，从印度尼西那婆罗洲丛林的土壤标本中发现了 一种叫“东方链霉菌Streptomyces orientalis”的放线菌，这种放线菌发酵可产生万古霉素 这种放线菌后来改名为“东方诺卡菌Nocardia orientalis”，现在叫Amycolaptopsis orientalis Vancomycin万古霉素取自英文“vanquish”，意思是“征服、战胜”。 美国食品药物管理局FDA于1958年批准万古霉素临床使用,万古霉素大事记,五十年的变与不变,五十年的变化,抗菌药物品种和用量大大增加 细菌耐药形势越来越严峻 耐药率越

17、来越高 多重耐药菌和高度耐药菌的种类越来越多 MRSA不断进化，耐药装备日益丰富 万古霉素产品的生产工艺得到改善产品纯度提高 万古霉素用药经验不断增多，受到越来越多指南的推荐,万古霉素的应用逐渐增多,Levine DP. Vancomycin: a history. Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S5-12,五十年的变化,随着万古霉素的纯度提高，肾毒性发生率大大减少,1. Rybak M, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus revie

18、w of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:82-98. 2. 林东昉等. 利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验. 中国感染与化疗杂志 2009; 9(1):10-17. 3. Stevens DL, et al. Linezolid ver

19、sus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:1481-90. 4. Abad F, et al. Comparative pharmacoeconomic study of vancomycin and teicoplanin in intensive care patients.International Journal of Antimicrobial Agents. Inte

20、rnational Journal of Antimicrobial Agents 2000; 15: 65-71. 5. Downs NJ, et al. Mild Nephrotoxicity Associated With Vancomycin Use. 6. Sorrell TC, et al. PJ. A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy. J Antimicrob Chemother 1985; 16(2):235-41. 7. Farber BF, et al. Re

21、trospective Study of the Toxicity of Preparations of Vancomycin from 1974 to 1981. Antimicrobial agents and chemotherapy 1983; 23(1):138-141. 8. Levine DP. Vancomycin: A History. Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S5-12.,VAN-3-20121219-354,五十年的变化,万古霉素：获得越来越多权威指南一致推荐,万古霉素是全球众多权威指南 一致推荐的MRSA感染一线治疗,

22、VAN-3-20131226-842,五十年的变化,MRSA与MRCNS对万古霉素始终保持100%敏感多年CHINET监测数据MRSA与MRCNS对万古霉素始终保持100%敏感,1. 汪复. 2006年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2008; 8(1):1-9. 2. 汪复, 朱德妹, 胡付品等. 2007年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2008; 8(5):325-333. 3. 汪复, 朱德妹, 胡付品等. 2008年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2009; 9(5):321-329. 4. 汪复, 朱德妹, 胡付品等

23、. 2009年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2010; 10(5):325-334. 5. 朱德妹, 汪复, 胡付品等. 2010年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2011; 11(5):321-329. 6. 胡付品, 朱德妹, 汪复等. 2011年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2012; 12(5):321-329. 7. 汪复, 朱德妹, 胡付品等. 2012年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志 2013; 13(5):321-330.,五十年的不变,VAN-3-20131226-842,2011 S

24、ENTRY 耐药监测项目金葡菌与凝固酶阴性菌对万古霉素保持100%敏感,Jones RN, Flamm RK, Sader HS, et al. Update of Dalbavancin Activity in the USA: Report from the SENTRY Program (2011). ICAAC 2012.,五十年的不变,VAN-3-20131226-842,2011 LEADER 耐药监测项目常见革兰阳性菌对万古霉素保持100%敏感,Ross JE, Mendes RE, Flamm RK, et al. Linezolid Experience and Accura

25、te Determination of Resistance (LEADER) Program for 2011: USA Surveillance Report. ICAAC 2012.,五十年的不变,VAN-3-20131226-842,美国1998-200320092011金葡菌对万古霉素MIC值稳定,MIC50 (g/ml),MIC90 (g/ml),1. Jones RN. Microbiological Features of Vancomycin in the 21st Century: Minimum Inhibitory Concentration Creep, Bacter

26、icidal/Static Activity, and Applied Breakpoints to Predict Clinical Outcomes or Detect Resistant Strains. Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S1324. 2. Farrell DJ, Mendes RE, Ross JE, et al. LEADER Program Results for 2009: an Activity and Spectrum Analysis of Linezolid Using 6,414 Clinical Isolat

27、es from 56 Medical Centers in the United States. Antimicrobial agents and chemotherapy 2011; 55(8):3684-3690. 3. Ross JE, Mendes RE, Flamm RK, et al. Linezolid Experience and Accurate Determination of Resistance (LEADER) Program for 2011: USA Surveillance Report. ICAAC 2012.,中国 2005-2010年 GPRS监测项目金葡

28、菌对万古霉素MIC值稳定,Zhao C, Sun H, Wang H, et al. Antimicrobial resistance trends among 5608 clinical Gram-positive isolates in China: results from the Gram-Positive Cocci Resistance Surveillance program (2005-2010). Diagn Microbiol Infect Dis 2012; 73(2):174-81.,抗生素的耐药发展史，新药迅速耐药值得重视,Clatworthy AE, et al.

29、Targeting virulence: a new paradigm for antimicrobial therapy. Nature chemical biology 2007; 3(9):541-548.,三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础,Nailor MD, Sobel JD. Antibiotics for Gram-Positive Bacterial Infections: Vancomycin, Teicoplanin, Quinupristin,Oxazolidinones, Daptomycin, Dalbavancin, and Telavancin. Infect

30、 Dis Clin N Am 2009; 23:965-982.,2020/8/6,追随经典 万古霉素的现在,细胞内杀菌活性的研究 万古霉素的短、中、长期获益,国外学者研究证实，在感染模型中有超过一半以上的金葡菌在细胞内，因此学者们开始关注抗生素在细胞内的抗菌活性,决定抗生素疗效最重要的因素抗菌活性,超过一半以上的金葡菌在细胞内,细胞内放大图示,（细胞外的金葡菌）,（细胞内的金葡菌）,小鼠腹膜炎模型研究,Maritza Barcia-Macay,Pharmacodynamic Evaluation of the Intracellular Activities of Antibiotics a

31、gainst Staphylococcus aureus in a Model of THP-1 Macrophages,PHARMACODYNAMICS OF ANTIBIOTICS AGAINST S. AUREUS, Vol. 50, No. 3,影响药物细胞内抗菌活性的因素,细胞内的抗菌活性取决于： 胞内穿透和累积 细胞内代谢 亚细胞分布 细胞内细菌敏感性,Maritza Barcia-Macay,Pharmacodynamic Evaluation of the Intracellular Activities of Antibiotics against Staphylococcu

32、s aureus in a Model of THP-1 Macrophages,PHARMACODYNAMICS OF ANTIBIOTICS AGAINST S. AUREUS, Vol. 50, No. 3,细胞内金黄色葡萄球菌抗菌活性研究,图1,图2,图3,图4,备注：图1、图2 为细胞外研究 图3、图4为细胞内研究,Maritza Barcia-Macay,Pharmacodynamic Evaluation of the Intracellular Activities of Antibiotics against Staphylococcus aureus in a Model

33、of THP-1 Macrophages,PHARMACODYNAMICS OF ANTIBIOTICS AGAINST S. AUREUS, Vol. 50, No. 3,研究结果： 在细胞外、细胞内万古霉素组菌落减少数优于利奈唑胺和替考拉宁 万古霉素的细胞内抗菌活性更优 利奈唑胺在细胞内抗菌活性较弱（如图3）,杀菌剂对重症或复杂性感染患者治疗尤为关键！指南中推荐以下情况需要选择杀菌剂,短程预防用药 感染性心内膜炎 免疫缺陷者或粒细胞减少者的各种严重感染 老年患者 中枢神经系统的感染 急性肾盂肾炎合并以下情况者：老年患者、合并血流感染、全身中毒症状明显的患者,汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，

34、第一版，P129，P142，P147，P170，P613，P649，P788,“杀菌活性的不同”让我们看得到的临床差别是：,万古霉素：强大杀菌活性有效改善患者预后 “强大杀菌活性”有效改善疾病转归，遏制耐药菌的产生 早期：细菌数量减少的显著不同！ 中后期：重症或复杂性感染患者预后的显著差异！ 长期：耐药发展遏制的不同！,早期内我们看见的是：强大的杀菌活性意味着细菌数量减少不同！,体外研究显示： 万古霉素较利奈唑胺细菌数量减少多达104 体内SSTI研究显示： 万古霉素较利奈唑胺细菌数量减少 用药1天多达103 用药4天多达104 体内肺炎研究显示： 万古霉素较利奈唑胺细菌数量减少 用药2天多达

35、102,Maki H, Nakamura R, Tsuji M, et al. COT-303, a Novel Glycosylated Glycopeptide: II. In Vivo Efficacy against Experimental Animal Infection Models. 52nd ICAAC. F-1507.,中后期我们看见的是：重症或复杂性感染患者预后改善的显著差异！,ICU重症感染患者研究显示：后期我们看到的是抑菌剂30天死亡率的显著增高多达21.7%！,Sterzik H, Soriano A, Mohamad A, et al. Is linezolid

36、a risk factor for Gram-negative bacillus infections in intensive care unit patients? A comparative study with vancomycin. Scand J Infect Dis 2011;43(10):765-770.,Sterzik H, Soriano A, Mohamad A, et al. Is linezolid a risk factor for Gram-negative bacillus infections in intensive care unit patients?

37、A comparative study with vancomycin. Scand J Infect Dis 2011;43(10):765-770.,ICU重症感染患者研究显示：后期我们看到的是抑菌剂显著延长ICU住院时间多达22.6天,中后期我们看见的是：重症或复杂性感染患者预后改善的显著差异！,长期我们看见的是：耐药爆发，耐药菌导致患者的死亡,Snchez Garca M, De la Torre MA, Morales G, et al. Clinical Outbreak of Linezolid-Resistant Staphylococcus aureus in an Inte

38、nsive Care Unit. JAMA 2010; 303(22):2260-2264.,ICU内LRSA死亡率高达42%,LRSA以 血流感染为主,LRSA感染亦可发生于 之前未接触或短期接受利奈唑胺治疗的患者,2020/8/6,追随经典 万古霉素的未来,万古霉素未来研究热点 临床有效性研究 PK/PD的研究进展,2020/8/6,近20年万古霉素研究文献类别,2020/8/6,哪些是万古霉素热点？,2013年万古霉素研究国外文献分布 （medline数据）,2013年万古霉素研究国内文献分布 （wangfang data数据）,2013年针对MRSA肺炎的荟萃分析（终结研究）纳入研究

39、9项随机临床研究，共计4026人,Kalil AC, Klompas M, Haynatzki G, et al. BMJ Open 2013;3(10):e003912.,包含ZEPHyR研究,VAN-3-20131227-849,2013年针对MRSA肺炎的META分析,该Meta分析共纳入9个RCT研究共4026例患者，对比万古霉素和利奈唑胺的临床疗效 结果显示，对于ITT人群的治疗，万古霉素的疗效从未被超越,Andre C Kalil et al. Treatment of hospital-acquired pneumonia with linezolid or vancomycin

40、:a systematic review and meta-analysis BMJ Open. 2013 Oct 14;3(10):e003912,VAN-3-20131227-849,万古霉素的疗效从未被超越,Vancomycin AUC24/MIC、Cmax/MIC、TMIC mice S. aureus mice thigh infection,PK/PD研究进展,Vancomycin Outcomes vs AUIC,Hyatt et al, Clinical Pharmacokinetics 1995, 28: 143,AUIC: 2000,Fifty-three RTI pati

41、ents were clinically evaluable. CART modeling identified a calculated calculated AUIC of 345 as having the highest correlation with clinical success,Am J Health-Syst Pharm 2000,57(Suppl 2):s4,AUIC: 2004,Clin Pharmacokinet 2004; 43 (13): 925-942,AUIC: 2004,Clin Pharmacokinet 2004; 43 (13): 925-942,Clinical and bacteriological response to vancomycin therapy in LRTI was superior in patients with higher (400) AUC24/MIC values (p = 0.0046),AUIC：2012,AUC/MIC211 being an independent risk fator in MRSA therapy failure,AAC,2012,56(2):634-638,AUIC: true target?,如何正确使用Vancomycin How to use？,稳可信的用法用量,肾功