凝血机制与抗凝药物的新视点.ppt

1、凝血机制与抗凝药物的新视点 哈医大二院 心内科 袁杰,对凝血机制认识的进展,内皮损伤诱发血栓形成示意图,凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带,胶原,组织 因子,凝血酶IIa,血小板 激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血 瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主 静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此

2、静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。 附壁血栓：（心房心室中）血栓较大比较复杂 未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主 已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施,传统凝血模式分为内源性及外源性 凝血途径,内源性(接触因子)途径,外源性(组织因子)途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,对传统凝血模式的质疑,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,

3、IIa,VIIIa,Va,VIIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,激活,激活,激活,激活,激活,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,XII因子缺乏患者无出血倾向,?,血栓形成由外源性途径开始,内源性途径,外源性途径,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,IIa因子在凝血机制中的作用,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 激

4、活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,激活,XIIa因子参与接触性血栓形成,VIIa,组织因子,Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281

5、 Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370,小 结,血栓形成与内皮损伤有关 IIa因子在凝血机制中的作用不容忽视 血栓形成途径分为外源性途径与接触性血栓途径 XII因子参与接触性血栓形成,常用抗凝药物抗凝机制,三大抗凝体系,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,组织因子,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,组织因子 途径抑制物,抗凝血酶

6、III,蛋白C/蛋白S,肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点,VIIa,Va,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,激活,激活,激活,激活,激活,Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918,组织因子,普通肝素 低分子肝素,水蛭素,磺达肝癸钠,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,肝素类抗凝药物抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,接触性血栓途径,XIIa,激活,激活,激活,激活,激活,激活,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,分子量5400以上才具有

7、抗IIa活性,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25,肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用, 为分子链长度依赖性,Xa,AT,肝素分子链,IIa,AT,肝素分子链,抗IIa示意图,抗Xa示意图,肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度,抗IIa活性随分子量增加而升高,各类肝素分子量,抗IIa活性与肝素分子量相关,抗Xa活性1 IU/ml 时的抗IIa活性,Gerotziafa

8、s GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955962,普通肝素 平均分子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素 平均分子量4000-6000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖 分子量1728d 只有抗Xa活性,常用肝素类药物的分子量,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 68

9、8-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性,抗凝药物,代表药物,抗凝特性,普通肝素,普通肝素,有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素,法安明(达肝素) 依诺肝素 那曲肝素,抗Xa大于抗IIa活性,戊糖,磺达肝癸钠,只有抗Xa活性,水蛭素类,比伐卢定,只有抗IIa活性,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维

10、蛋白,接触性血栓途径,激活,激活,激活,激活,激活,激活,Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径,VIIa,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,组织因子,肝素、低分子肝素抗IIa活性差异,药物,平均分子量(D),抗Xa/抗IIa比例,UFH: 普通肝素,15000,100：100,Tinzaparin: 亭扎肝素,6750,100：50,Dalteparin: 达肝素,6000,100：40,Nadroparin: 那屈肝素,4500,100：28,Enoxaparin: 依诺肝素,4200,100：20,Fondpari