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1、应用药物化学第七章 药物分子设计,【教学目标】通过本章教学，使学生掌握先导化合物的产生和先导化合物的优化的教学内容。 【教学重点】药物先导化合物的优化。 【教学难点】药物先导化合物的优化的一般方法。,药物分子设计是指通过可信的构思和可信的方法，提示出具有特定药理活性的新化学体或新化合物结构。 药物分子设计是科学合理地发现或发明新药的首要过程。,第一节 引言,新药的研制成功率是很低的，全世界在两万个合成的化合物中，只有一个达到开发的适用目的。 合理设计药物分子，可使化合物的活性、适应症、毒性副作用等多方面的生物活性优胜于已有的药物。,心血管病、恶性肿瘤、内分泌失调、免疫性疾病以及中枢神经系统疾病

2、的药物判断疗效、毒性及安全性观察的时间较长。,研究和开发新药的化学过程分为先导化合物的生产和先导化合物的优化两个阶段。 先导化合物又称为原型物，是通过各种方法或手段确定的具有某种生物活性的化学结构。先导化合物不一定是优良药物。,先导化合物： 天然生物活性物质； 根据生物化学和药理学原理衍化出的结构； 化学的或物理化学的理论产生； 从已知活性的药物或化合物结构中，提取出决定生物活性有共同性的部分结构作为先导物等。,第二节 先导物的产生,在药物发展的早期，都是利用天然产物。 我国研究药物的先导物，主要靠中草药和医药遗产。,一、天然生物活性物质,最近，各种分离技术和仪器分析手段的不断发展，使分离和鉴

3、定天然产物的研究工作能迅速、准确完成。 动物和人体内源性物质如神经递质、激素、前列腺、多肽等微量活性成分，也提供了研究新药的先导物。,1、青蒿素的抗疟作用 青蒿素是从黄花蒿植物分离出来的含过氧键的倍半萜内酯。 青蒿素对恶性疟原虫作用快、毒性低。,药效关系表明： 过氧键还原成醚键，活性丧失； 内酯基经硼氢化钠还原成半缩醛仍保持活性; 半缩醛羟基甲醚化成蒿甲醚或酯化成氢青蒿 琥酯，生物活性明显提高。,2、局部麻醉药 可卡因是可可树叶中分离的生物碱，可用于局部麻醉； 可合成局麻药普鲁卡因； 可合成麻醉作用强且作用持久的丁卡因和利多卡因。,可卡因,利多卡因,3、托品类解痉药 由茄科植物颠茄和莨菪植物中

4、分离出来。 有很强的解除平滑肌痉挛作用，属于抗乙酰胆碱类药，与乙酰胆碱结构上有一定的相似性。,托品类生物碱和乙酰胆碱结构上的主要区别，是托品类的胺基醇酯有较大的空间体积，这是阻断胆碱作用的主要因素。 根据结构，具有拮抗作用的必须结构是：,R和R是取代基，其中R是烷基，如：,从颠茄中还能提取出具有解除血管痉挛和改善微循环作用的山莨菪碱和樟柳碱：,4、羟基甲基戊二酸辅酶A还原酶抑制剂,血液中低密度脂蛋白胆固醇是引起动脉硬化和心肌梗塞的主要原因。 羟基甲基戊二酸辅酶A还原成甲羟戊酸是限速步骤，抑制催化该步的酶的化合物是理想的降低胆固醇的药。,19,20,HMG-CoA,甲羟戊酸,美伐他汀可选择性抑制

5、HMG-CoA还原酶，活性基团为：,21,二、以生物化学或药理学为基础的先导物,生物化学、内分泌学和分子生物学的发展，为药物设计提供了大量的先导化合物。 激素、维生素、神经传导物质等的功能、生物合成以及代谢中间体或产物，都可作为生物活性物质设计的出发点。,22,1、巯甲丙脯酸类降血压药,23,琥珀酰L脯氨酸,琥珀酰L脯氨酸能抑制血管紧张素 转化酶活性的物质，具有降压作用。,2、H2受体阻断剂的抗溃疡药,24,2-甲基组胺,4-甲基组胺,丁咪硫脲,雷尼替丁,三、药物的副作用作为先导物,药物有许多种药理作用时，治疗作用和副作用有时是人为选定的。 药物设计中常常把原来认为的副作用发展为占主导作用的治

6、疗药。,25,如抗结核药物异烟肼有抗抑郁的副作用； 降血压药长压定有治疗斑秃和脱发； 利用阿托品的副作用研究出许多新药如扩瞳药、解痉药、抗溃疡药、止泻药等。,26,四、药物合成的中间体作先导物,由于药物合成的中间产物的化学结构与终产物有相关性和存在相同的基团或结构片断，因而生物活性可能有类似性。 异烟肼是合成硫代缩氨脲的中间体，抗结核作用强，在研制更强的抗结核药时，发现了异丙烟肼。,27,28,异烟肼,异丙烟肼,五、用普筛方法发现先导物,利用普通泛筛各种来源的化合物实体或 “一药多用”的方法，来产生新的先导 物。,29,先导化合物的优化,第三节,有时需要对先导物进行改造和优化。 先导化合物的优

7、化是经过化学的方法，合成结构类似物、同源物、同系物或衍生物 通过优化先导物，可以得到药效、毒性、特异性、作用时间等方面优于先导物的化合物，还可获得易服用、化学稳定和方便易用等优越性。,31,一、先导物优化的一般方法,（一）、剖裂和拼合 剖裂是对结构复杂的先导物进行合成和评价其简化类似物的化学操作。 例如吗啡类镇痛药经环的剖裂和简化，优化出许多对中枢阿片受体有激动作用的镇痛药物。,32,拼合是合成出比先导物或原型物的结构 更复杂的类似物，它仍保留先导物部分 或所有的结构特征。 例如孟德立胺是由乌洛托品和杏仁酸的 拼合物。,分子重复是另一种拼合型药物，是指两个或多个相同的分子经共价键结合形成的分子

8、。 许多天然活性产物是结构重复性分子，如胡萝卜素、双香豆素和抗真菌药硫双对氯酚等。,不同分子或片断经共价键结合也是常用的分子修饰方法，目的是将作用相同或不同的两种分子连结在一起，增强或产生新的药效，或是提高选择性作用。 如：血管扩张药普齐地洛是降压药肼苯哒嗪和阻断剂结合的。,(二）、局部修饰,先导化合物进行的结构改造，更多的是对原先导物分子作局部修饰或变换。 其局部修饰或变换包括: 改变分子大小； 柔性刚性的变换；,增加或减少饱和碳数的同系化合物； 链状化合物的闭环或环状化合物的剖裂； 引入双键或手性中心以及引入、除去或 取代有空间障碍的大体积基团； 改变分子的物理和化学性质。,局部修饰的方法

9、有：,1、同系物变换 先导物中的烷基或多甲基链的延长或缩短，得到高或低的同系物； 同系物的生物活性变化，随化合物的系列和活性特征而改变，无普遍规律可循。,2、闭环或开环 闭环或开环后，对分子的形状、表面积和结构引起变化，会对药代动力学有影响，也会影响药效。 如：平喘药麻黄素的相应环状化合物苯甲吗啉是一种食欲抑制剂。,3、引入烯键 饱和链上引入双键 形成插入烯物 引入双键改变了分子的立体结构，分子的构型、构象与饱和的化合物有较大的差别，生物活性发生变化。 如乙氧脲引入烯键后的甘素：,4、大基团的引入、除去或置换 引入大基团会使分子与酶或受体的相互作用受阻，造成生物活性的改变。 例如，组胺的咪唑环

10、被二苯甲氧基置换变成具抗过敏的苯海拉明，将H1受体激动 剂转向成拮抗作用。,5、改变基团的电性 诱导效应和共轭效应可引起分子的电性变化。电性变化对生物活性有重大影响。 由于元素的电负性不同，分子内电子的静电引力是诱导效应。 吸电子比氢原子强的基团称电子受体； 吸电子比氢原子弱的基团称电子给体。 （正诱导效应）,（三）、电子等排,电子等排是指具有相同电子数目和相同电子排布的化合物或基团。后来扩展为凡是最外层电子数目相同的原子、离子或分子都认为是电子等排体。,生物电子等排，认为具有相同物理及化学性质的基团或分子会产生大致相似或相关的或者相反的生物活性。 分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分

11、布，而且分子的形状或大小相似时，都认为是生物电子等排体。,电子等排体或生物电子等排体在取代以后，会得到相同或相似的生物活性的化合物，也可以生成作用相反的拮抗剂。 例如胆碱、巴比妥、青霉素等的碳原子被硅原子置换，保持原有的生物活性。,常见的电子等排体,OH CH2OH NHCN F Cl CN COOH SO3H CONHCN,二、超热力学优化方法,其设计化合物的每一步骤，综合了超热力学原理中疏水性、电性和立体性等因素，合成一个化合物，将其活性与合成的加以比较，隐含的物理化学性质引导并判断下一个化合物的设计。,三、药物的潜伏化,潜伏化药物是把有活性的药物转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学

12、作用，生成原药，发挥药理作用。 潜伏化药物虽然本身无活性，但有比原药更好的物理学、化学或药代动力学性质。,原药、类似药和潜伏化药物的作用示意图,原药,类似物,潜伏化药,根据产生原药的过程不同，可将潜伏药分为前药和生物前体。 前药是生物活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时性结合，在体内适当的时刻和部位经水解反应裂解掉该暂时的转运基团，复生成原药。 生物前体是由原药经化学变换生成无活性的化合物，经内代谢酶的催化反应，生成原药而呈现作用。,前药与生物前体的区别,(一)、前药,前药是生物活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时性结合，在体内适当的时刻和部位经水解反应裂解掉该

13、暂时的转运基团，复生成原药。 前药又称为载体前药，是药物易变和可逆的衍生物。,设计前药的目的：,改变体内的药代动力学性质，调整药物在体内的吸收和分布； 改善药物的稳定性和溶解性； 消除不良气味和味道； 降低毒性和不良反应； 提高向特定部位的转运和分布； 延长作用时间。,1、 改变药代动力学性质,是指改善原药在体内的吸收、分布、生物转化和排泄。 常将酯化或酰胺化或与高分子化合物键链。,例如，氨苄青霉素的亲脂性较差，口服只吸收3040，将极性基团羧基酰化，制成匹氨西林、巴卡西林、伦氨西林等，至少有两个酯键,体内水解酶只要水解掉一个酯键，形成不稳定的中间体迅速分解出原药。,氨苄青霉素,匹氨西林,R=

14、,改变药代动力学性质包括：,改善亲脂性 改善吸收能力 改善药物的释放速率,2、改善药物的稳定性和溶解度,例如卡马西平的嘧啶甲基产物的碱水溶解度增加了一万倍。,3、消除不适宜的制剂性质,苦味和不良气味，如氯霉素和乌洛托品。 对皮肤有刺激作用和腐蚀性，如醋酸甘油,4、减低毒性和不良反应,如阿司匹林、双氯灭痛、消炎痛被酯化。,5、提高作用部位的特异性,提高作用部位的特异性是增加药效、降低毒副作用的重要措施。,提高部位特异性的方法有：,增加或减低分子的体积； 改善溶解度或亲水性； 引入或除去阴（或阳）离子； 改善化合物的离解度； 引入适当的稳定性或易变性基团； 引入可向特定组织或器官转运的载体。,（二

15、）、生物前体,生物前体是由原药经化学变换生成无活性的化合物，经内代谢酶的催化反应，生成原药而呈现作用。 根据代谢产物的反应规律和活性产物结构，可以反推设计生物前体。,芳酰丙酸在体内被代谢，其侧链逐步降解成为乙酰基，设计出芳香酰丙酸衍生物作为相应的芳乙酸的生物前体，成为新的抗炎药。,芬布芬,联苯乙酸,四、软药,软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物，这种代谢作用是简单的一步反应。 软药易被代谢失活。 不易或不能被机体代谢失活的药物称硬药,设计软药的目的是希望药物起效后，即刻经简单代谢变成无活性或无毒性物质，减少药物的毒副作用，提高安全性和治疗指数。,1、软性类似物,是指结构上与已知的有效药物相似，存在有特定的代谢敏感部位，起作用后迅速通过一步反应代谢成无活性的化合物。,2、活化软性化合物,是在无活性和无毒性化合物中引人药效团，赋予化合物一定的药理活性。 活化软性化合物通常没有特定的结构要求或限制，因为并不指望软药整体分子与受体作用，只是将活化基团释放到希望呈现作用的部位上。,3、活性代谢物,是指本身有药理活性，而且有比较高的氧化态结构或接近最终代谢阶段，在呈现药效后，只经过简单一步的体内反应，生成低活性或无活性的代谢产物。,4、内源性物质,有些内源性物质在履行了生理和生化功能后，机体会迅速和