第6章 细胞因子

1、,MASP2,MASP1,复 习,cytokine,细胞因子,新乡医学院免疫学教研室 李万里,掌握细胞因子的概念与特点 掌握细胞因子的分类 熟悉细胞因子的生物学活性 了解细胞因子受体,本 章 要 点,研究简史,1957年，发现干扰素（IFN） 1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念 1974年，定名细胞因子（cytokine）,细胞因子是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，刺激细胞活化、增殖和分化等功能,定义(definition),第一节 细胞因子的共同特点,细胞因子的共同特点,多为小分子

2、量（830kD）多肽 在较低浓度下即有生物学活性 1pg的干扰素能保护100万个细胞抵御1000万病毒颗粒的感染,细胞因子的共同特征,通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应 以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用,细胞因子的共同特征,具有多效性、重叠性、拮抗性、协同性,肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,多效性 pleiotropy,活化、增殖、分化,增殖,增殖,IL-2、 IL-4、 IL-5,IL-4 + IL-5,B细胞,IL-4,IFN-g,拮抗性antagonism,重叠性 redundancy,协同性 synergy,均有刺激B细胞增殖的功能,更有效地诱导IgE类别转换,IFN-g

3、 阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-g,B,B,B,网络性,NK1+T,IL- 4,骨髓基质细胞,IL-1 IL-6 IL-7 SCF,造血干细胞,IL-1 IL-6 IL-11 TNF-a GM-CSF G-CMF M-CSF,单核细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,IL-1 IL-8 TNF-a,IL-1 TNF-a,IL-10 IL- 4,IL- 4 IL-6,IL-10 IL-13 IL-4 TGF-b,IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-b,IL-4,IL-4,内皮细胞,IL-4,IL-4,IL-2 IFN-g,IL-10 IL-13 IL-4

4、,NK 细胞,IFN-g,IL-2,IL-2 IFN-g,IL-2,IL-2 IL-12,G-CMF IFN-g GM-CSF,IL-12,IL-1 TNF-a TGF-b PDGF FGF,M-CSF GM-CSF,内皮细胞,纤维母细胞,下 丘 脑,IL-1 TNF-a,M-CSF GM-CSF,IL-1 IL-6 TNF-a,IL- 4,IL- 6,IL- 4,第二节 细胞因子的分类,细胞因子的功能分类,白细胞介素(interleukin, IL) 干扰素(Interferon, IFN) 集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF) 肿瘤坏死因子(Tumo

5、r necrosis factor,TNF) 趋化因子(chemokine) 生长因子(Growth factor, GF),1.白细胞介素 （interleukin，IL） 是能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子,白细胞介素2(IL-2) IL-2或称T细胞生长因子(TCGF) ，主要由活化T细胞产生,IL-2的生物学活性： 主要通过自分泌和旁分泌方式作用于局部靶细胞，表现出显著的免疫增强作用。 IL-2是激活T细胞并促进T细胞增殖的最重要的细胞因子 IL-2可治疗肿瘤、感染和免疫功能低下等,白细胞介素4(IL-4) 主要由Th2细胞、嗜碱性粒细胞、NKT细胞产生,IL-4的生物学

6、活性： 刺激细胞增殖；参与Th2细胞分化；促进嗜酸、嗜碱性粒细胞和肥大细胞发育；促进IgE产生,IL-4与型超敏反应的发生有关,白细胞介素(IL-6) IL-6由单核巨噬细胞等多种细胞产生,IL-6的生物学活性：刺激T、细胞生长、分化；促进CTL功能，诱导急性期反应蛋白 参与多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎的发病,IL-6可治疗血小板减少、肿瘤等 抗IL-6抗体可能治疗类风湿关节炎,类风湿性关节炎(RA),白细胞介素10(IL-10) IL-10或称细胞因子合成抑制因子(CSIF)，主要由Th2细胞产生,IL-10的生物学活性 抑制Th1细胞产生细胞因子 抑制活化的单核细胞产生细胞因子 IL-10

7、可能用于治疗各种炎症和自身免疫病,2.干扰素(interferon, IFN)： IFN是最早发现的因子，能干扰病毒的感染和复制,V,吸附病毒的膜片,病毒繁殖被抑制,IFN的发现,1. 分型 - 根据其来源和理化性质： I型IFN ： IFN-：由DC、淋巴细胞、单核巨噬细胞产生； IFN-：由成纤维细胞产生；,II型IFN : IFN- 主要细胞来源： 活化的Th1细胞和NK细胞,2. 主要生物学活性： I 型干扰素： 抗病毒和免疫调节,IFN-a 的 抗 病 毒 作 用,病毒,病毒复制,抑制病 毒复制,信号转导,IFN-a,IFN-诱导蛋白,诱导刺激,胞核,胞核,II型干扰素： 免疫调节作

8、用,应 用 IFN-:毛细胞白血病、Kaposi肉瘤、T细胞白血病、各种慢性肝炎 IFN-b:治疗多发性硬化 IFN-g：治疗类风湿关节炎、慢性肉芽肿,IFN-的毒副作用 与剂量、输入途径和用药时间有关 流感样症候群(疲劳、厌食、恶心呕吐、肌痛、腹泻和头痛) 最常见； 神经系统的副作用； 肾毒性，引起蛋白尿，导致肾病综合症和肾衰 上述副反应在停药后快速、完全恢复,3.肿瘤坏死因子 (Tumor necrosis factor,TNF) 能使肿瘤发生出血坏死 分类： TNF LT 具有相同的结合受体和生物学活性,TNF的生物学活性,1 杀瘤、抑瘤作用 2 免疫调节作用 3 促进炎症反应,TNF的

9、生物学活性,4 抗病毒作用 5 致热作用 内源性致热源 6 引发恶液质,4.集落刺激因子 (colony- stimulating factor，CSF)： 刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化的细胞因子 能诱导造血细胞在半固体琼脂系统中呈克隆生长，形成集落,集落形成实验 半固体琼脂糖(0.3%)培养系统,粒细胞集落刺激因子（G-CSF) 巨噬细胞集落刺激因子（MCSF) 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 （GM-CSF) 红细胞生成素（EPO) 干细胞生成因子（SCF) 血小板生成素（TPO),EPO(erythropoietin) 主要由肾脏近曲小管附近的细胞合成和分泌。基本

10、生理功能是刺激骨髓红细胞的生成和释放。 1985年, 合成了重组人促红细胞生成素(rhEPO),治疗慢性肾衰贫血、肿瘤引起的贫血、肿瘤化疗引起的贫血、早产儿贫血、类风湿关节炎引起的贫血等 副作用小,的副作用 ： 高血压、脑病、癫痫发作； 血流减慢造成组织缺氧； 凝血加快导致静脉血栓形成、肺栓塞、肌肉感染或中风,5. 趋化因子家族(Chemokine) 一组具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应,按照结构特征和功能分亚族： （1）CC亚族 （2） CXC亚族 （3）C亚族 （4）CX3C亚族,(六）生长因子(Growth factor,GF),促进不同类

11、型细胞生长的细胞因子 转化生长因子（TGF) 表皮生长因子（EGF) 血管内皮生长因子（VEGF) 成纤维细胞生长因子（FGF),转化生长因子b(TGF-b) transforming growth factor-b 几乎所有细胞(包括活化的T细胞和单核巨噬细胞)均可分泌TGF-b。,TGF-b的生物学活性 在体内能促进细胞外基质再生、调节炎症反应、抑制免疫和调节肿瘤生长 可用于治疗多种溃疡和促进创伤恢复。,第三节 生物学活性,(一)调节固有免疫应答,(二)调节适应性免疫应答,DC、单核巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、NKT细胞、T细胞,IL-3、SCF GM-CSF;G-CSF;M-CSF

12、IL-7 EPO、TPO,(三)刺激造血,(四)促进凋亡，直接杀伤靶细胞,(五)促进创伤的修复,第四节 细胞因子受体,细胞因子受体的分类 1.免疫球蛋白超家族 2.类细胞因子受体家族 3.类细胞因子受体家族 4.TNF受体超家族 5.趋化因子受体家族,类细胞因子受体家族 共用亚单位现象：共同链（c） X-SCID,c基因缺陷 IL-2，4，7，9，15，21信号转导障碍 淋巴干细胞不能分化 T，B细胞不能成熟 免疫功能严重缺陷 （体液，细胞） X-性连锁重症联合免疫缺陷病,X-性连锁重症联合免疫缺陷病（X-SCID）,趋化因子受体家族 CCR5、CXCR4,第五节 细胞因子与临床,（一）细胞因

13、子与疾病,国外已批准用于临床的细胞因子基因产品有:EPO,IFN,G-CSF,GM-CSF,IL-2,IL-11等,（二）细胞因子及其制品,细胞因子临床应用存在下列问题,体内效果远不如在体外理想 体内应用毒性反应相当严重 细胞因子的半衰期过短,第 七 章 白细胞分化抗原和黏附分子,掌握白细胞分化抗原、CD和黏附分子的基本概念。 熟悉黏附分子的分类和主要功能。 了解CD和黏附分子的临床应用,目的要求,白细胞分化抗原 （leukocyte differentiation antigen) 是指造血干细胞在分化成熟为不同谱系、各个谱系分化不同阶段，以及成熟细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面分子,根

14、据人白细胞分化抗原胞膜外区结构特点,可分为不同的家族（family）或超家族（superfamily） 免疫球蛋白超家族（IgSF） 细胞因子受体家族 C型凝集素超家族 整合素家族 肿瘤坏死因子超家族（TNFSF） 肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）,CD （cluster of differentiation），分化群 指应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一个分化群，简称CD,是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称,细胞黏附分子（CAM）,是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移以及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础 CD分子是从抗原角度命名；黏附分子是从功能角度命名,根据结构特点分为： 免疫球蛋白超家族 整合素家族 选择素家族 黏蛋白样血管地址素 钙黏素家族 未归类的黏附分子,一、整合素家