药物合成反应氧化反应.ppt

1、第六章 氧化反应,Chapter 6 Oxidation Reaction,概 述,定义: 狭义：加氧去氢 广义：电子转移，使C上电子云降低,第一节 烃的氧化反应 第二节 醇的氧化反应 第三节 醛、酮的氧化反应 第四节 含烯键化合物的氧化反应 第五节 芳烃的氧化反应 第六节 脱氢反应 第七节 胺的氧化反应,第一节 烃类的氧化,一、苄位烃基的氧化 1、氧化成醛 2、氧化成酮或酸 二、羰基位活性烃基的氧化 1、形成-羟酮 2、形成1, 2-二羰基化合物 三、烯丙位烃基的氧化 1、二氧化硒氧化 2、用CrO3-吡啶复合体(Collins试剂)氧化 3、用过氧酸酸酯氧化,铬酐-醋酐（CrO3-Ac2O

2、)控制氧化苄位甲基形成醛,一. 苄位氧化成醛,C,H,3,C,r,O,O,O,C,C,H,3,O,C,C,H,3,O,O,+,C,H,O,C,O,C,H,3,O,C,O,C,H,3,+,C,r,O,H,O,H,H,2,O,C,H,O,硝酸铈铵（Ce(NH4)2(NO2)6） CAN,一. 苄位氧化成醛,反应需水的参与 在酸性介质中进行，不论多少甲基，最终只氧化一个,一. 苄位氧化成醛,硝酸铈铵氧化的机理，据认为是单电子转移过程。,铬酰氯（二氯铬酰 Etard埃塔试剂）,一. 苄位氧化成醛,制备：HCl、H2SO4滴加到CrO3中，蒸馏除水,一. 苄位氧化成醛,离子型机理,自由基型机理,一. 苄

3、位氧化成醛,温度过高则可能继续氧化而生成酸,一. 苄位氧化成醛,芳环上同时存在硝基、氯等吸电子基时，甲基氧化的收率降低。如间硝基甲苯和间氯甲苯用铈盐氧化，产物收率仅5060。,C,H,3,N,O,2,C,e,4,+,/,3,.,5,N,H,N,O,3,9,0,0,4,.,5,h,N,O,2,C,CHO,5,0,%,C,H,3,C,l,6,0,0,6,5,m,i,n,C,e,4,+,/,6,N,H,C,l,4,C,l,C,H,3,5,0,%,一. 苄位氧化成酸或酮,铬酸：,一. 苄位氧化成酸或酮,KMnO4,KMnO4为氧化剂,一. 苄位氧化成酸或酮,硝酸为氧化剂（稀硝酸）,一. 苄位氧化成酸或

4、酮,空气氧化(O2) 在碱或钴盐存在下，空气氧化可使苄位甲基氧化成羧基,一. 苄位氧化成酸或酮,苄位亚甲基被氧化可形成相应的酮，用硝酸铈铵作氧化剂时，收率亦较高。,硝酸铈铵为氧化剂,二. 羰基-位氧化形成-位羟基酮,Pb(OAc)4 (LTA) Hg(OAc)2,二. 羰基-位氧化形成1,2-二羰基化合物,SeO2是一种选择性氧化剂，性质较温和，用量不足时，只能得到-位羟基衍生物。,SeO2为氧化剂,二. 羰基-位氧化形成1,2-二羰基化合物,SeO2为氧化剂氧化机理,二. 羰基-位氧化形成1,2-二羰基化合物,位于共轭体系中的活性亚甲基，也可被二氧化硒氧化成相应的羰基化合物。,三. 烯丙位氧

5、化形成烯丙基醇,三.烯丙位氧化反应形成烯丙基醇,三.烯丙位氧化形成烯丙基醇, 在原则下，CH2CH3 CHR2,三.烯丙位氧化形成烯丙基醇,三.烯丙位氧化形成烯丙基醇,抗肿瘤药喜树碱（Camptothecin）中间体的合成，就是利用二氧化硒的这种氧化作用。,N,N,O,C,H,2,C,H,C,O,O,C,H,3,C,2,H,5,S,e,O,2,/,H,O,A,c,C,2,H,5,C,H,C,O,O,C,H,3,C,H,2,O,A,c,O,N,N,双键位于末端，则氧化的同时，双键可发生位移。,三.烯丙位氧化形成烯丙基酮、醛,2.铬酐吡啶 分子内盐Collins试剂(CrO3.2Py CH2Cl2

6、),三.烯丙位氧化形成烯丙基醇,3. 有机过酸酯 （引入酰氧基后水解）,得烯丙醇,三.烯丙位氧化形成烯丙基醇,有机过酸酯氧化反应机理,第二节 醇的氧化,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,一.伯、仲醇被氧化成醛、酮,铬酸为氧化剂 H2CrO4反应机理,一.伯、仲醇被氧化成醛、酮,1.1 铬酸为氧化剂 H2CrO4,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,甾体环上位阻大的OH反而易被氧化。 因为脱氢是控制反应速率的步骤。,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,1.2. Jones试剂: 26.72gCrO3+23mlH2SO4,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,1.3铬酐吡啶络合物 Collins试剂：CrO3:Py=1:

7、2 PCC: 氯铬酸吡啶盐 PDC: 重铬酸吡啶盐,烯丙位、苄位-OH（不改变双键位置）,适合于所有对酸敏感的官能团的醇类氧化,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,KMnO4,2锰化合物的氧化,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,活性MnO2:新鲜制备的MnO2，用于烯丙醇的氧化,C,H,C,H,3,O,H,C,H,C,H,3,O,H,C,C,H,3,O,C,C,H,3,O,K,M,n,O,4,M,g,(,N,O,3,),2,6,6,%,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,Ag2CO3为氧化剂,二甲基亚砜可被DCC、Ac2

8、O、三氟乙酸酐、草酰氯、三氧化硫等活化，在温和条件下即可以将醇氧化。,适合于甾族、生物碱及碳水化合物等的氧化,3.1. 二甲基亚砜-DCC,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,3.2DMSO-Ac2O,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,C,H,3,O,H,C,H,3,O,O,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,4. Oppenauer氧化奥芬脑尔-氧化仲醇成酮 Oppenauer氧化和H2CrO4氧化均不适合伯醇的氧化,反应可逆，加大丙酮量（丙酮既作

9、溶剂又作氧化剂）,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,氧化特点,Oppenauer氧化奥芬脑尔-氧化仲醇成酮,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,烯丙位羟基较仲醇更易被氧化,5. Ag2CO3为氧化剂,一. 伯、仲醇被氧化成醛、酮,对于1，4-二醇、l，5-二醇、1，6-二醇等二元醇氧化时，当二个羟基都是伯醇羟基时，则生成相应的内酯。,其它二元醇可被正常地氧化成羟基醛或酮。,二. 伯醇被氧化成羧酸,伯醇可直接氧化成羧酸。 常用的氧化剂为六价铬化合

10、物、高锰酸钾、硝酸等。,三. 1,2-二醇的氧化,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,1. Pb(OAc)4作氧化剂:亲电消除反应,三. 1,2-二醇的氧化,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,三. 1,2-二醇的氧化,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,2. 过碘酸为氧化剂 (HIO42H2O) (H5IO6)：亲电消除,第三节 醛、酮的氧化 一.醛的氧化,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,1. KMnO4为氧化剂,醛氧化为羧酸,2. 铬酸为氧化剂,醛氧化为羧酸,Ag2CO3为氧化剂,Ag2C

11、O3为氧化剂,3. Ag2O为氧化剂,4. MnO2为氧化剂时一般只氧化烯丙醇 ，不饱和醛。但当存在CN-和醇时，可得到相应的，不饱和羧酸酯，反应收率较高，且双键构型不变。而Ag2O为氧化剂时，因采用碱性条件，双键构型经常改变，副反应较常见。,芳醛氧化为酚：Dakin反应,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,5. 有机过酸为氧化剂 ：氧化芳醛酚或芳酸：,二. 酮的氧化,铬酸或KMnO4氧化酮，在剧烈的反应条件下，相邻羰基的碳碳键断裂，得到羧酸。,二. 酮的氧化,Baeyer-Villiger拜尔-维利格 氧化,二. 酮的氧化,第四节 含烯键化合物的氧化,烯键的环氧化 1. 与羰基共轭双

12、键的环氧化 2. 不与羰基共轭双键的环氧化 二. 氧化成1,2-二醇 1. 氧化生成顺式1,2-二醇 2. 氧化生成反式1,2-二醇 三. 烯键的断裂氧化 1. 用KMnO4氧化 2. 用O3分解,一. 烯键的环氧化,氧化剂：过氧三氟乙酸，碱性条件下用过氧化氢或叔丁基过氧化氢,与羰基共轭双键的环氧化 （亲核加成反应）,与羰基共轭双键的环氧化,H,3,C,C,H,C,H,C,O,C,H,3,H,3,C,C,H,C,C,O,C,H,3,H,C,C,O,H,3,C,H,H,C,O,C,H,3,H,2,O,2,/,O,H,产物位阻大的基团相隔最远,在位阻小的一侧生成环氧环,与羰基共轭双键的环氧化,C,

13、O,C,H,3,A,c,O,H,2,O,2,/,N,a,O,H,/,C,H,3,O,H,2,8,3,2,0C,5,h,H,O,C,H,3,C,O,O,(,8,0,%,),烯烃的环氧化反应在甾体药物的合成反应中应用较多。,对于,-不饱和醛的环氧化，不同PH值影响到产物结构。,Ph10.5,一. 烯键的环氧化,Ag2CO3为氧化剂,H2O2 ,ROOH/（催化剂为:V、W、Mo、Cr等的配合物）,烷基过氧化氢氧化剂结构的影响： 三氟过氧醋酸是最强的过氧酸,2. 不与羰基共轭双键的环氧化 （亲电反应）,不与羰基共轭双键的环氧化,Ag2CO3为氧化剂,烯烃结构的影响：,不与羰基共轭双键的环氧化,有机过

14、酸为氧化剂,特点：i) 双键电子云越高，越易氧化,不与羰基共轭双键的环氧化,ii) 形成的环氧环在位阻小的一侧,不与羰基共轭双键的环氧化,iii) 电子云密度低用CF3CO3H,iv) 的形成，不改变原来双键的立体构型,不与羰基共轭双键的环氧化,v) 分子中的羟基、酰基不氧化,二. 烯烃氧化生成1,2-二醇,Ag2CO3为氧化剂,(1) KMnO4为氧化剂 （13%高锰酸钾水溶液，有机相/水相，PH12),1. 生成顺式1，2-二醇,烯烃氧化生成顺式1,2-二醇,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,(2) OsO4为氧化剂:（四氧化锇）,Ag2CO3为氧化剂,Ag2CO3为氧化剂,烯烃

15、氧化生成顺式1,2-二醇,烯烃氧化生成顺式1,2-二醇,两个OH在位阻小 的地方生成,烯烃氧化生成顺式1,2-二醇,环状锇酸酯水解方法： 强碱性水溶液和甘露醇中水解； 水与醇溶液中，亚硫酸钠或酸性亚硫酸钠水解； 硫化氢溶液水解。,(3)Woodward法(I2+RCOOAg+H2O),烯键氧化成顺式1, 2-二醇,OH生成在位阻大的地方，与OsO4氧化正相反,Prevosts 试剂:碘的四氯化碳溶液和等摩尔醋酸银或苯甲酸银组成的试剂.,特点：反应条件温和，不影响其它敏感基团。,烯键氧化成顺式1, 2-二醇,有机过氧酸（生成 后水解）,烯键氧化成反式1, 2-二醇,prevost反应 I2+RC

16、OOAg(无水),烯键氧化成反式1, 2-二醇,机理,烯键氧化成反式1, 2-二醇,特点：反应条件温和，不影响其它敏感基团。,三. 烯键断裂氧化,1KMnO4为氧化剂 (PH12 712；912 ),R,1,C,R,C,H,R,2,R,1,C,R,O,O,+,R,2,C,O,O,H,(,R,2,C,H,O,),三. 烯键断裂氧化,R,C,H,C,H,R,C,O,O,C,O,R,H,H,R,O,3,H,2,O,R,C,H,O,+,R,C,H,O,还原,(,H,2,/,P,t,Z,n,/,H,C,l,(,E,t,O,),3,P,),R,C,H,O,+,R,C,H,O,臭氧是一亲电性试剂，和烯键亲电

17、加成形成臭氧化物，可被氧化或还原断裂成羧酸、酮或醛。,2臭氧为氧化剂,三. 烯键断裂氧化,第五节 芳烃的氧化反应,一、芳环的氧化开裂 二、氧化成醌 1、铬酸为氧化剂 2、三氯化铁、高铁氰化钾和氧化银等为氧化剂 3、Fremy盐为氧化剂 三、芳环的酚羟基化,稠环化合物的氧化 (芳稠环，电子云密度高)将使部分芳环发生环裂反应。,一. 芳烃的氧化开裂,稠环和稠杂环化合物被氧化时，稠环中的一个苯环可被氧化开环成芳酸，被氧化开环的苯环常连有供电基团，电子云密度较高。可利用此反应来合成某些芳酸。,1KMnO4为氧化剂,芳环对于一般氧化剂相对稳定，但当芳环上连有供电基团如NH2、OH时，苯环易被氧化。,与吸

18、电子基直接相连的环稳定，另一环氧化开裂生成相应的二羧酸。带有给电子基的萘环，氧化则发生在连有给电子基的环上，这是由于该电子云密度较高的缘故。,KMnO4为氧化剂,N,O,2,K,M,n,O,4,H,2,O,C,l,H,O,C,l,C,l,K,M,n,O,4,H,O,O,C,H,O,O,C,C,l,用高锰酸钾氧化苯并杂环时，由于杂环稳定，则苯环破裂生成相应的二羧酸。,KMnO4为氧化剂,用催化量的四氧化钌和过碘酸钠组成的试剂可激烈地进攻苯环，而不影响侧链烷基，生成羧酸。,一. 芳烃的氧化开裂,2.四氧化钌和过碘酸钠,萘较易被氧化成醌，但收率不高，而葸和菲的9, 10位易被氧化成醌，可得较高收率的

19、9, 10蒽醌或菲醌。,二. 芳烃氧化成醌,1.铬酸为氧化剂,具有侧链的多环芳环用铬酸氧化时，主要将芳环氧化成相应的醌，而侧链不受影响。,二. 芳烃氧化成醌,1.铬酸为氧化剂,多羟基(或氨基)苯的苯环易被氧化，一般用弱氧化剂。,二. 芳烃氧化成醌,三氯化铁一般在酸性环境中反应； 高铁氰化钾一般在中性或碱性中反应。 两者氧化多元酚或芳胺时，醌的收率较高。,2. 三氯化铁、高铁氰化钾和氧化银为氧化剂,二. 芳烃氧化成醌,2. 三氯化铁、高铁氰化钾和氧化银为氧化剂,二. 芳烃氧化成醌,2. 三氯化铁、高铁氰化钾和氧化银为氧化剂,二. 芳烃氧化成醌,氧化银一般只作用于易氧化某些酚类化合物，不氧化分子中

20、同时存在的双键及其他对强氧化剂敏感的基团,二. 芳烃氧化成醌,Teuber反应：用Fremy盐在稀碱水溶液中将酚(或芳胺)氧化成醌的反应。 O-N(SO3K)2,3. Fremy盐为氧化剂,二. 芳烃氧化成醌,环上有吸电子基可抑制反应，释电子基促进反应。 羟基对位没有取代基时，氧化产物是对醌，对位有取代基而邻位没有取代基时，氧化产物是邻醌。当对位和邻位同时有取代基时，氧化产物仍是对醌。,3. Fremy盐为氧化剂,二. 芳烃氧化成醌,3. Fremy盐为氧化剂,三. 芳环的酚羟基化,在芳环上通过氧化引入酚羟基的方法，即过二硫酸钾在冷碱溶液中将酚类氧化，在原有酚羟基的邻对位引入酚羟基。反应一般发

21、生在酚羟基的对位，对位有取代基时，在邻位氧化。,三. 芳环的酚羟基化,三. 芳环的酚羟基化,N,N-二甲基苯胺也可发生类似反应，但羟基主要引入二甲胺基的邻位。,第六节 脱氢反应,一、羰基的,脱氢反应 1、二氧化硒为脱氢剂 2、醌类为脱氢剂 3、有机硒为脱氢剂 二、脱氢芳构化 1、催化脱氢 2、DDQ为脱氢剂 3、其它氧化剂为脱氢剂,一. 羰基的,脱氢反应,脱氢反应：从分子中移去一对或几对氢形成不饱和化合物。,1. 二氧化硒为脱氢剂,常用于在甾酮类的羰基的，位引入双键,一. 羰基的,脱氢反应,某些链状化合物在两个羰基之间存在亚(次)乙基时，也易发生脱氢反应,一. 羰基的,脱氢反应,机理,一. 羰

22、基的,脱氢反应,2. 醌类为脱氢剂,四氯1,4-苯醌(氯醌),2,3-二氯-5,6-二氰苯醌(DDQ),一. 羰基的,脱氢反应,D,D,Q,/,C,6,H,6,6,h,O,O,H,主要用于甾酮的脱氢，其它脂环酮类的脱氢亦可应用。,例如，4-烯-3-酮甾体化合物用醌类脱氢，一般可生成1,4-二烯-3-酮甾体化合物和4,6-二烯-3-酮甾体化合物，激烈反应还可生成1，4，6-三烯-3-酮甾体化合物。,/,C,6,H,6,6,h,氯醌,O,O,H,一. 羰基的,脱氢反应,O,1,2,3,4,6,H,O,H,Q,2,1,2,3,4,6,O,4,6,3,一. 羰基的,脱氢反应,DDQ反应活性高，可脱氢生成1,4-二烯-3-酮甾体化合物。 氯醌反应活性低，生成4,6-二烯-3-酮甾体化合物。 反应中若有强酸催化，主要得到4,6-二烯 -3-酮甾体化合物。,特点:,一. 羰基的,脱氢反应