第四讲 抗生素概述.ppt

1、抗生素概述,Introduction of Antibiotics,第一节 抗生素的发展简史,一、定义： 是生物在其生命活动中产生的或用化学、生物或生物化学方法衍生的，在低微浓度下能选择的抑制他种生物机能的化学物质。,瓦克斯曼于1942年首先给抗生素下了一个明确的定义： 抗生素是一个低分子量的微生物代谢产物，在低浓度（低于1mgmL）能抑制其他微生物生长。,抗生素（Antibiotics）是青霉素、链霉素等一类化学物质的总称，是人类控制感染性疾病，保障身体健康及用来防治植物病害的重要化疗药物。 抗生素是微生物、植物和动物在其生命活动过程中产生的一类天然有机化合物，具有能在低微浓度下选择性地抑制

2、或杀灭它种微生物或肿瘤细胞的能力。,抗生素的生产，目前主要用微生物发酵法进行生物合成。少数抗生素如氯霉素等，亦可用化学合成法生产。此外，还可将生物合成法制得抗生素用化学、生物或生化方法进行分子结构改造而制成各种衍生物，称为半合成抗生素，如氨苄青霉素（Ampicillin）等。,抗生素的定义曾由不同的学说。早期发现的一些抗生素，如青霉素、链霉素、红霉素等均来源于微生物的生命活动，而且主要应用于细菌感染的疾病防治上，故认为“抗生素是微生物在新陈代谢过程中所产生，具有抑制它种微生物生长及活动，甚至杀死它种微生物的一种化学物质”。(早期的定义),随着抗生素研究工作的不断深入，人们对抗生素的认识亦逐渐加

3、深，目前，抗生素的作用已超越了抗菌及抗肿瘤的范围，在杀虫、除草及抑制生物体中某些酶类等方面有了新的发现。有些抗生素还具有某些药理活性，如强力霉（Doxycycline）有镇咳作用，新霉素有降低胆固醇作用。根据抗生素的这些功能，比较确切的抗生素定义应为:,抗生素是生物，包括微生物、植物和动物在内，在其生命活动过程中所产生的（或由其它方法获得的），能在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物功能的有机物质。（现在的定义）,目前已知的天然抗生素不下万种。主要来源于: 放线菌来源：其中近半数为放线菌所产生，其中主要是链霉菌属。如链霉素、金霉素、红霉素、创新霉素、和春雷霉素等； 细菌来源：细菌所产生的有杆菌

4、肽、短杆菌肽、多粘菌素等； 真菌来源（青霉菌和黑曲霉菌）：真菌所产生的有青霉素、灰质霉素等。,半合成抗生素：以天然抗生素为基础，对其结构进行改造所得的新化合物。 1950s半合成抗生素只占上市抗生素的10，1990s新上市半合成、合成抗生素几乎达到100。 化学改造为临床治疗提供新化合物中起了重要作用。,以生物合成途径为基础，抗生素可划分为： 1. 一级代谢的同系物(氨基酸、核苷酸、辅酶等 同系物)，这些小分子，生物合成的方式和 结构上与一级代谢相似。 2. 由聚合作用产生的抗生素。,二、抗生素特点,1、天然或半合成 2、活性高 3、相对分子质量低 4、作用广,三、医用抗生素应具备的条件,无耐

5、药性 差异毒力 最小抑菌浓度（MIC）低 抗菌谱广,MIC：最低抑菌浓度.能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。 MBC：最低杀菌浓度.能杀灭培养基中99.9%细菌的最低抗生素浓度。其值越小则抗菌活性越强 .,抗生素剂量表示法,抗生素是一种生理活性物质，早期产品中有效成分不可能达到百分之百。因此，抗生素的活性常用效价单位（指每1mL或每1mg中所含抗生素的有效成分的多少）来表示。效价单位是衡量抗生素有效成分的尺度，也是衡量抗生素性能的标志，表示方法一般可分两类。,稀释单位,将抗生素配成溶液，逐步进行稀释，以抑制某一标准菌株生长发育的最高稀释度（即最小剂量）作为效价单位。,举例,如青霉素以在50m

6、L肉汤培养液中完全抑制金黄色葡萄球菌标准菌株发育所需要的最小剂量作为青霉素效价的一个单位； 链霉素以在1mL肉汤培养液中完全抑制大肠杆菌标准菌株发育所需要的最小剂量作为链霉素效价的一个单位；,制霉菌素以在1mL肉汤培养液中完全抑制某种酵母菌发育所需要的最小剂量作为制霉菌素效价的一个单位等。稀释单位常用u/mg或u/mL符号来表示。,重量单位,以抗生素的有效成分的重量作为抗生素的单位，称为重量单位。,、重量单位 以抗生素的生物活性部分重量作单位 微克（）单位，毫克单位。 、类似重量单位 以特定的纯粹抗生素盐类的重量作为单位。如纯粹金霉素盐酸盐及四环素盐酸盐（包括无生物活性的盐酸根在内）微克（）单

7、位，毫克个单位。这是根据国际使用习惯而来的。 、质量折算单位 以特定的纯抗生素盐的质量为单位而加以折算。青霉素0.6ug为1单位 、特定单位以特定的抗生素标准品的某一质量定为一单位。,举例,如一个链霉素碱单位的重量为1g；一个青霉素G钠盐单位的重量为0.6g；链霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、万古霉素、紫霉素、新霉素、多粘菌素B等的游离碱，以及氯霉素、四环素、金霉素盐酸盐、新生霉素SV等，其效价基准都是以1mg作1000u计算。,此外，某些抗生素的效价基准有特殊规定，如1mg青霉素G钠盐能抑83300mL的葡萄球菌，因此它含有1667u或1u=0.6g；杆菌肽1mg定为55u；制霉菌素1mg定

8、为3700u等。,一种抗生素有一个效价基准，同一类抗生素的各种盐类的效价可根据其分子量与标准盐类进行换算而得。 青霉素G钾盐的u/mg=青霉素G钠盐的效价单位青霉素G钠盐的分子量青霉素G钾盐的分子量（1593u/mg）。理论效价一般根据医疗的要求以及生产技术水平，由中华人民共和国药典做出规定。,把某种抗生素所能抑制或杀灭病原体的范围称之为该种抗生素的抗菌谱。,抗生素是一种化学治疗剂，起作用不像乙醇、甲醇、苯酚之类的消毒剂，抗生素对病原菌的作用是有选择的，它只能对某类病原体有抑制作用。如青霉素对肺炎球菌有很强的杀灭作用，链霉素对肺炎球菌无作用，但对结核杆菌却非常有效。,有些抗生素，如头孢菌素、号

9、对大肠杆菌均有一定的抑制作用，但最低抑制浓度却不相同，它们的抗菌作用则依次为头孢菌素、号。这说明各种抗生素对同类病原体作用时，所需要的抗生素剂量也是各不相同的。,抗生素的发展,英国细菌学家亚历山大弗莱明,使用历史,1877年，Pasteur和Joubert首先认识到微生物产品有可能成为治疗药物，他们发表了实验观察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽杆菌的生长。 1928年，弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在当时没有任何明显的副作用,1936年，磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新纪元 1944年在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它有效治愈了另一种可怕的

10、传染病：结核。 1947年出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。,1948年四环素出现，这是最早的广谱抗生素。在当时看来，它能够在还未确诊的情况下有效地使用。今天四环素基本上只被用于家畜饲养。 1956年礼来公司发明了万古霉素被称为抗生素的最后武器。因为它对G+细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。,1980年代喹诺酮类药物出现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基因交换耐药性的影响。 1992年，这类药物中的一个变体因为造成肝肾功能紊乱被美国取缔，但在发展中国家仍有使用。,S.A. Selman Abraham Waksman (18881

11、973) 乌克兰裔美国生物化学家 土壤微生物学家 1952年获得诺贝尔奖 瓦克斯曼抛弃了传统的靠碰巧来分离抗生素的方法，开始通过筛选成千上万的微生物来有意识、有目的地寻找抗生素。瓦克斯曼被称为抗生素之父。,瓦克斯曼.S.A,在40多年前，结核病像现在的癌症一样，是一种绝症，几乎没有什么药能起治疗作用。它给人类带来了空前的灾难，是“瘟疫死灰复燃的代表之一”。,瓦克斯曼带着一个学生，经过3年的追踪，确认结核菌进入土壤后，很快地消失了。说明:土壤中存在着至少一种可杀死结核菌的微生物。,受到青霉素的发明者弗莱明的启发，他想，为什么不能从土壤中发现一种细菌，让它来抵御其他细菌的生长呢？于是他到土壤中去寻

12、找。,经过艰辛的探寻，瓦克斯曼终于在1940年从土壤中找到一种细菌它叫放线菌，广泛地存在于土壤中，土壤特有的泥腥味就是由它的代谢物所引起的。 1943年，瓦克斯曼鉴定的细菌种数已达1万种,他终于找到了一种新放线菌，它具有强大的抗菌特性，且没有毒副作用，后来瓦克斯曼将它命名为“灰色链霉素”。,链霉素是结核杆菌的克星，治疗肺结核的特效药。 链霉素则作用于革兰氏阴性菌以及青霉素无效的分枝杆菌。而且这两种抗生素之间无交叉抗药性。因此，在用于治疗时万一出现了抗药菌株，两种抗生素彼此交替使用上述微生物就会成为敏感菌株。,链霉素发现的的意义,链霉素发现的更重要的意义是它改变了结核病的预后。采用链霉素乃是结核

13、病治疗中的一场革命。它宣告了无特殊治疗只能靠卧床静养和一般支持治疗的结核病治疗时代的结束。由于已经有了青霉素的生产经验和设备，很快即能大量生产，链霉素迅速成为风靡一时的另一类重要的抗生素。同时也极大地鼓舞了人们研究抗生素的信心。,链霉素的发明，再加上后来法国科学家卡默特和介林研制成功一种能预防结核病的疫苗（为纪念他俩，后来人们把这种疫苗叫做“卡介苗”），使肺结核病从我们的身边渐渐远去。,抗生素类药物研制的历史,青霉素G 1929,头孢菌素C 1961年,链霉素（1944）,庆大霉素（1963）,新霉素（1948）,卡那霉素（1958）,氨基糖苷类,多粘菌素B（1947）,氯霉素（1947）,氯

14、霉素全合成（1949）,林可霉素（1962）,金霉素 土霉素 四环素 （1948） （1950 ）（1952）,半合成四环素类,红霉素（1952）,半合成红霉素类,万古霉素（1956）,利福霉素（1958）,利福平,1958年batchelor分离6APA，半合成青霉素,1961年AbraHAM分离7ACA，半合成头孢菌素,内 酰胺类,第二节、抗生素的分类,1 按生物来源分类 2 按医疗作用对象分类 3 按作用性质分类 4 按应用范围分类 5 按作用机制分类 6 按抗生素获得途径分类 7 根据抗生素的生物合成途径分类 8 按化学结构分类,按生物来源分类,1、放线菌抗生素：四环素等； 2、真菌抗

15、生素：青霉素等； 3、细菌抗生素：枯草菌素等； 4、其他：植物：大蒜素、黄连素等； 动物：鱼素等,放线菌产生的抗生素,放线菌中以链霉菌属产生的抗生素最多，诺卡菌属较少。放线菌产生的抗生素主要有氨基糖苷类（链霉素、新霉素、卡那霉素等）、四环类（四环素、金霉素、土霉素等）、放线菌素类(放线菌素D等)、大环内酯类（红霉素、螺旋霉素、柱晶白霉素等）和多烯大环内酯类等。,真菌产生的抗生素,真菌的四个纲中，藻菌纲及子囊菌纲产生的抗生素较少，担子菌纲稍多，而不完全菌纲的曲菌属、青霉菌属和头孢菌属则产生一些重要的抗生素。曲菌属产生的有桔霉素（citrinin）等。青霉菌属产生的有青霉素和灰黄霉素等。头孢菌属产

16、生的有头孢菌素等。,细菌产生的抗生素,细菌产生的抗生素的主要来源是多粘杆菌、枯草杆菌（芽孢杆菌）、短芽孢杆菌等。这一类抗生素如多粘菌素、杆菌肽、短杆菌素(tyrothricin)等，具有复杂的化学结构，是环状或链状多肽类物质，由肽链将多种不同氨基酸结合而成，含有自由氨基，其化学性质一般为碱性。,其它生物（植物、动物、海洋生物等）产生的抗生素,植物产生的抗生素，如地衣和藻类植物产生的地衣酸（vulpinic acid）和绿藻酸(chlorellin)，从被子植物如蒜和番茄等植物的组织或果实中制得的蒜素(allicin)和番茄素(tomatin)，裸子植物如银杏、红杉等也能产生抗生物质。,中药中已

17、提纯的抗生物质有常山碱、黄连素、白果酸及白果醇等。植物产生的抗生素主要是杂环及脂环类物质。 动物的多种组织能产生溶菌酶(lysozyme)或一些抗生素，如从动物的心、肺、脾、肾、眼泪、涎水中可提取出色素(ekmolin)，有抗菌及抗病毒等作用。,按医疗作用对象分类,1抗感染抗生素：抗原虫，抗寄生虫抗生素 2抗肿瘤抗生素：丝裂霉素，博来霉素 3降血脂抗生素：新霉素，洛伐他丁,按作用性质分类,（1）繁殖期杀菌剂：青霉素类、头孢菌素类 （2）静止期杀菌剂：氨基糖苷类、多年菌素类、喹诺酮类 （3）速效抑制剂：大环内酯类、四环素类、氯霉素 （4）慢效抑制剂：磺胺类,按应用范围分类,1 医用抗生素：青霉素

18、，头孢霉素，红霉素衍生物。 2 农用抗生素：春雷霉素，庆丰霉素，放线菌酮 3 畜用抗生素：四环素，土霉素 4 食品保藏用抗生素：肉类储藏有氯霉素、金霉素、 四环素、乳酸链球菌素、泰乐霉素 5 工农业产品防霉防腐用抗生素：纳他霉素 6实验试剂专用抗生素,按作用机制分类,1、抑制或干扰细胞壁合成 2、抑制或干扰蛋白质合成 3、抑制或干扰DNA、RNA合成 4、抑制或干扰细胞膜功能 5、作用于能量代谢系统,抑制细菌壁合成的抗生素 如青霉素、头孢菌素、杆菌肽和瑞斯托菌素（ristocetin）等。 影响细胞膜功能的抗生素 如制霉菌素、两性霉素等多烯类抗生素。,抑制核酸合成的抗生素 如影响DNA结构的博

19、来霉素、丝裂霉素C及柔毛霉素等。 抑制蛋白质合成的抗生素 如链霉素、庆大霉素、卡那霉素、四环素及氯霉素等。 抑制生物能作用的抗生素 如抑制电子转移的抗霉素(antimycin)、抑制氧化磷酸化作用的短杆菌肽S(gramicidin S)和寡霉素(Oligomycin)等。,按抗生素获得途径分类,1 天然抗生素：四环类，大环内脂类抗生素 2 半合成抗生素：氨苄西林，头孢霉素 3 生物转化与酶工程抗生素 4 基因工程抗生素,根据抗生素的生物合成途径分类,1氨基酸，肽类衍生物 1）简单氨基酸衍生物：环丝氨酸 2）寡肽抗生素:青霉素，头孢菌素 3）多肽类抗生素：多粘菌素，杆菌肽 4）多肽大环内脂抗生素

20、：放线菌 5）嘌呤和嘧啶碱基的抗生素：曲古霉素，嘌呤霉素 2糖类衍生物 糖苷类抗生素：链霉素，新霉素，卡那霉素，巴龙霉素 与大环内脂连接的糖苷抗生素：红霉素，卡波霉素,3以乙酸和丙酸为单位的衍生物 1）乙酸衍生物：四环素类，灰黄霉素2 2）丙酸衍生物：红霉素 3）多烯和多炔类抗生素：制霉菌素，曲古霉素,按化学结构分类,1、-内酰胺类 2、氨基糖苷类 3、大环内酯类 4、四环类 5、多肽类,-内酰胺类,抗生素分子的结构特点是都包含一个四元内酰胺环，它们的共同功能是抑制细菌细胞壁主要成分肽聚糖的合成。 -内酰胺类抗生素又可根据其化学特性分成几个子类，如青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类及单环-内酰胺

21、类。其中有青霉素、头孢菌素C、头霉素C、塞纳霉素、克拉维酸和单环-内酰胺抗生素等。,-内酰胺类（一） 青霉素类 作用于革兰阳性球菌和阴性球菌的青霉素（青霉素G，青霉素V） 耐青霉素酶的青霉素（苯唑西林，氯唑西林，双氯西林，氟氯西林） 广谱青霉素（氨苄西林，阿莫西林） 抗假单胞菌广谱青霉素（替卡西林，哌拉西林） 作用于革兰阴性菌的青霉素（美西林，匹美西林，替莫西林）,头孢菌素类 一代头孢唑啉、头孢拉定、 头孢羟氨苄 二代头孢呋辛、头孢呋辛酯、 头孢克洛 头孢孟多 三代头孢噻肟、头孢曲松,头孢地嗪、 头孢他啶、头孢哌酮 四代头孢吡肟、头孢匹罗、 头孢吡兰,-内酰胺类（二）,头霉素类 头孢美唑、头孢

22、西丁 碳青霉烯类 亚胺培南、美诺培南 单环-内酰胺类 氨曲南 -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸、舒巴坦,-内酰胺类（三）,头孢菌素类 一代头孢菌素 主要用于产青霉素酶金葡菌、其他敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性杆菌感染 二代头孢菌素 对革兰阳性菌的作用相当于或略逊于第一代头孢菌素 对革兰阴性菌作用明显比一代头孢菌素强，而逊于三代头孢菌素,头孢菌素类 三代头孢菌素 对革兰阴性肠杆菌科有强大抗菌活性 对革兰阴性菌产生的-内酰胺酶高度稳定 四代头孢菌素 对酶稳定，不易被破坏 对细菌细胞壁的穿透性更强，和PBP亲和力更高 对染色体及质粒介导的-内酰胺酶的耐受性好 杀菌作用更迅速,这类抗生素是以四并苯为母核，包括金霉素、土霉素和四环素等。由于含四个稠合的环也称为稠合类抗生素。其共同功能是在核糖体水平抑制蛋白质的合成。 此外，蒽环酮类抗生素的结构与此类似，也可归入四环类。典型的有柔红霉素、阿霉素、正定霉素等。但是它们的