免疫抑制剂的药理与临床应用.ppt

1、,袁芳 中南大学湘雅二院肾内科,免疫抑制剂的分类与作用机制,Kidney Institute, Central South University,内 容 提 纲, 免疫抑制剂的历史 常用免疫抑制剂的分类 免疫抑制剂的机理和临床应用 应用免疫抑制剂的策略及原则,免疫抑制剂的发展历史,1960年 环磷酰胺、硫唑嘌呤、激素 1970年 抗T细胞抗体 1980年 环孢素A， OKT3和其他单克隆抗体 1990年 普乐可复、霉酚酸酯、西罗莫司、来氟 米特、咪唑立宾、抗CD25单克隆抗体、 抗IFN单克隆抗体 2000年 FTY720、FK778、CTLA-4-Ig、依维莫司 ,常用免疫抑制剂的分类,非生

2、物性制剂 1. Immunophilin 结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA、FK506 b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物 2. 抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性: MMF、Mizoribine、 leflunomide 3. 自然物质：皮质激素类、雷公藤内酯醇(triptolide) 4. 虫草提取物：FTY 720,1.抗体类 a) 多克隆抗淋巴细胞： ALG, ATG b) 鼠单抗： Anti-CD3(OKT3), Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA, Anti-ICAM c) 人体化单抗 A

3、nti-IL-2 R chain 2.融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类: CTLA4 lg; 毒素类: IL-2 toxin 3.细胞因子及其受体 IL-10 , IL-4 ,TGF , IFN-, IFN-受体。,生物性制剂,常用免疫抑制剂的分类,作用机制分类,细胞因子合成抑制剂：FK506、CsA 细胞因子作用抑制剂:雷帕霉素、 leflunomide DNA、RNA合成抑制剂：CTX、AZa、MMF 细胞成熟抑制剂：脱氧精胍素（DSG） 非特异性抑制细胞生长诱导剂： SKF105685,常用免疫抑制剂的作用机理及临床应用,T淋巴细胞介导的细胞免疫应答,第一信号通路

4、：T细胞受体/CD3复合物 2. 第二信号通路：树突状细胞表面CD86和CD80与T 细胞表面CD28结合。 信号转导途径：钙神经钙蛋白途径 MAPK途径 蛋白激酶C-NKB途径 3. 第三信号通路：三磷酸肌醇激酶（PI-3K）途径和 mTOR构成，启动细胞周期。,烷 化 剂,盐酸氮芥 环磷酰胺,盐酸氮芥（HN2）,最早应用于临床的烷化剂 细胞增殖周期的非特异性抑制药物 抑制B细胞的增生、分化 抑制TH细胞和TS细胞的活性,盐酸氮芥用法,首剂1-3mg，以后隔日一次，剂量递增至 5 mg/次，累积总量为 1.52 mg/kg 即配即用 保证静脉滴注通畅后，再注入此药，注药后还应继续静滴液体，冲

5、洗局部血管,骨髓抑制：白细胞和血小板减少，严重时可导致全血细胞减少。 胃肠反应较大，故多于睡前用药，并在注药前先用镇静、止呕药。 因其对性腺无明显损伤作用，可作为有生育要求患者的CTX替换药物。,氮芥的不良反应,环磷酰胺（CTX）,氮芥与磷酰胺基结合衍生出的细胞毒烷化剂 主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免疫功能；亦可明显抑制NK细胞的功能,CTX用法,经典用法 200 mg/次 iv Qod 或 100150 mg/d，分12次口服 累积量达 68g 后停药 冲击疗法 0.81.0 g/次，加入生理盐水 250500 ml中 静滴，23小时滴完，每月一次，共6月 以后每3月用1次，累计量1

6、50 mg/kg,CTX不良反应,可逆性骨髓抑制，白细胞减少 消化道反应 中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高 性腺抑制：对儿童患者的作用较为明显 出血性膀胱炎 远期癌肿发生率升高，与剂量正相关,硫唑嘌呤 (Aza),核苷酸合成抑制剂,霉酚酸酯（MMF）,咪唑立宾(mizoribine),来氟米特（LEF）,硫唑嘌呤 (Aza),20世纪40年代 Eliton和Hitchings合成，临床用于治疗白血病； 1959年 Schwarz和Damashek发现6-巯基嘌呤可抑制皮肤迟发超敏反应； 1960年 Calne证实Aza可抑制狗移植肾的排斥反应； 1963年Starzl将Aza与激素组合，成为经典的

7、肾移植免疫抑制方案，直到CSA问世。,通过多种途径干扰细胞内嘌呤核苷酸的合成和代谢，影响细胞DNA以及RNA的合成。 主要作用于效应T细胞或B细胞的增殖期，也作用于细胞分化过程,也可以阻止IL-2的产生。,硫唑嘌呤作用机理,5-磷酸核糖,PRPP,IMP,AMP,GMP,ATP,GTP,RNA,DNA,Aza,（）,PRPP合成酶,（）,（）,Aza,Aza,肾移植抗免疫排斥反应： 3 5 mg/(kgd) 口服，维持1 3 mg/(kgd) 激素抵抗或依赖的微小病变型肾病： 1 2 mg/(kgd) 口服 ，疗效较传统细胞毒药物高 狼疮性肾炎维持治疗： 常用剂量1 2 mg/(kgd),胃肠

8、道反应：恶心、呕吐 感染：结核、真菌感染率高 骨髓抑制儿童患者尤应注意 肝损害 肿 瘤,霉酚酸酯（MMF）,1896年 Gosio 从青霉菌培养液中发现 1969年 Mitsui和Suzuki证实具有潜在的免疫抑制活性； 1990年，Sollinger和Klupp分别将其用于尸肾移植和肝移植 分别在1995年、1998年和2000年被美国FDA批准用于肾脏、肝脏以及心脏移植排斥的预防治疗,MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可导致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合成。 淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径细胞将停留在S期而

9、不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行，因此MMF很少引起骨髓抑制，肝、肾毒性。,免疫抑制作用：抑制T、B细胞的增生和抗体形成 抑制毒性T淋巴细胞的增殖 非免疫抑制作用：抗血管炎性病变 抗炎作用 肾保护作用（抑制系膜细胞、血管平滑肌 细胞、成纤维细胞增殖）,MMF临床应用,器官移植 狼疮性肾炎：型疗效肯定，特别是其他细胞毒 药物无效的型狼疮 各型肾脏病合并血管病变：紫癜性肾炎、ANCA相 关血管炎 原发性肾小球肾炎：疗效不肯定,Mycophenolate Mofetil Treatment forIgA Nephropathy: A Meta-AnalysisGaosi Xu a,

10、b Weiping Tu a Dongfeng Jiang b Chengyun Xu a,Am J Nephrol 2009;29:362367,诱导期剂量 1.0-2 g/d，分二次口服(空腹) 体重50kg，剂量为 2.0 g/d 体重 50kg，剂量为 1.5g/d 起始剂量服用半年，然后逐渐减量至维持量，维持量为 0.751.0 g/d，服用2年或更长时间。 口服平均生物利用度达94%，吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度。,MMF用法,胃肠紊乱：腹泻、腹痛及呕吐，减量后可缓解 骨髓抑制：白细胞减少、贫血，严重者发生再障 感 染： 细菌感染；巨细胞病毒感染；真菌感染,MMF与Aza

11、的异同,Aza MMF 抑制嘌呤代谢及DNA的合成 + + 淋巴细胞核酸代谢的抑制 非选择性 选择性 骨髓造血功能的抑制 + 肝功能损害 + - 感染副作用 + + 对Angiogenesis 的影响 - + 对VCAM,ICAM的影响 - + 对血管炎的抑制作用 - +,咪唑立宾(mizoribine),是另一种嘌呤合成抑制剂，作用机制与MMF相似，但强度比MMF弱。 活性成分5磷酸咪唑立宾，抑制肌苷酸脱氢酶和鸟苷酸脱氢酶的活性，抑制DNA和RNA的合成，且选择性抑制淋巴细胞合成。,咪唑立宾临床应用,肾移植：MMF出现不良反应如骨髓抑制后的替代药物 狼疮性肾炎的维持治疗 类风关肾损害、IgA

12、肾病：疗效不肯定,来氟米特（LEF）,商品名爱若华, 是美国 FDA于1998年批准的第一个能控制类风湿关节炎骨质破坏的病情改善药。,是一种嘧啶合成的抑制剂, 通过活性代谢产物A771726抑制二氢乳清酸脱氢酶从而发挥作用。 抑制酪酸激酶的活性，抑制NF-B的激活 调节树突状细胞功能 抗病毒作用：抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒-1、多瘤病毒、HIV 病毒的增殖,LEF临床应用,肾移植后多瘤病毒感染相关移植肾肾病 风湿性疾病：类风关、类风关合并肾脏损害疗效 确切 IgA肾病、狼疮性肾炎：适应证需进一步验证,LEF用法,对于LEF治疗狼疮性肾炎的具体剂量把握,国外学者多用100 mg/d, 3 d之

13、后改20 mg/d维持。 国人的适宜剂量相对低, 为1 mg/kg(不超过60m g) , 3-5 d之后改20 mg/d维持半年左右, 缓解期用1020 mg/d维持。,LEF不良反应,常见的不良反应主要为血细胞减少, 一过性肝损伤; 皮疹和高血压不多见; 感染以带状疱疹多见, 肺部感染发生较少。 停药后可自行缓解。,神经钙蛋白抑制剂,环孢霉素 普乐可复,环孢素A（CsA）,商品名：新山地明、赛斯平、田可,剂量：成人 5 mg/(kgd) ，分二次服用 小儿 46 mg/(kgd) 晨起空腹及睡前以果汁等非酒精饮料冲服 维持血药浓度谷值于 100200 ng/ml 服用23个月后每月减量 2

14、5，以最小有效剂量(通常 2 mg/(kgd) )维持，共服药半年以上 不可突然停用，否则病情易反跳,CsA不良反应,肾毒性： 急性肾毒性与其收缩血管作用有关，呈剂量依赖性，多为可逆性损害 长期应用可致局灶性肾小管萎缩和间质纤维化，多为不可逆性损害 高血压： 约10的患者，GC抵抗型的发生率高于GC依赖型 病毒感染：巨细胞病毒感染 其他： 肝毒性、多毛、震颤、牙龈增生和 高钾血症，均为可逆性,普乐可复，FK506（Tacrolimus）,从TsuaKubaexmsis链霉菌发酵液中提取出的大环内酯类化合物; FK506对细胞的免疫抑制活性比CsA强100倍，而肾毒性相对较小; 作用方式类似于环

15、孢，但是与胞浆内的FKBP12（也是Immunophilin ）相结合，从而与Calcineurin发生反应，抑制IL2和IL-10的表达。,FK506,他克莫司口服生物利用率为20%25%, 空腹服用可获得较高的吸收率, 因此需要空腹服用;他克莫司有效药物质量浓度为20g/L以下, 但个体差异较大, 治疗应个体化; 他克莫司可快速通过胎盘屏障和进入乳汁中, 因此妊娠和哺乳妇女不宜应用。,FK506临床应用,肾移植领域 狼疮性肾炎：特别是型 与MMF联用诱导治疗狼疮性肾炎+、+取得了更好的效果。,狼疮性肾炎多靶点免疫治疗,Tacrolimus Combined With Corticoster

16、oids in Treatmentof Nephrotic Idiopathic Membranous Nephropathy:A Multicenter Randomized Controlled TrialMin Chen, MD, PhD, Hang Li, MD, Xia-Yu Li, MD, Fu-Ming Lu, MD, Zhao-Hui Ni, MD,Am J Med Sci 2010;339(3),FIGURE 3. Evolution of proteinuria in both groups.,FK506不良反应,不良反应与剂量有关 肾毒性 高血压、高尿酸血症、高血糖 高钾

17、血症 震颤 胃肠道反应,CsA与 FK的异同,CsA FK IL2抑制作用 防止器官移植急排 对CD4的作用 对CD8的作用 对IL10的作用 - 副作用: 多毛、齿龈增生 - 高血压、高脂血症 - 肾毒性 高血糖 - 神经系统 - 对TGF-1的作用 提高TGF-1 - 抑制TGF-1受体 - ,雷帕霉素(西罗莫司，sirolimus),抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR) , 抑制淋巴细胞 对IL-2和其他生长因子的反应, 从而阻断了T 细胞的克隆扩增, 进而抑制了这些炎症细胞引 起的肾脏损伤; 抑制(S6K, CDK, 4EBP)蛋白激酶的磷酸化， 抑制肿瘤； 干扰血管内皮细胞生长因子对内皮细

18、胞的刺 激，阻滞血管再生，延缓肿瘤的生长；,雷帕霉素作用机制,环孢素A,他克莫司,雷帕霉素,最初为1mg/ml的口服溶液制剂，可与水和果汁同服，目前有胶囊。 首剂一般6mg/d，第二天减为2mg/d，以后通过药物谷浓度调整剂量，目前靶目标浓度为10-20ng/ ml。与FK506合用，血药浓度为6-12ng/ml，与CSA合用血药浓度为6-12ng/ml。 主要肝脏代谢，很少肾脏排泄，肾功能不全患者不需要调整剂量，但肝功能受损时，减少1/3剂量 半衰期长，无需每天测定其浓度，首次测定可在服药后四天，第一个月内每周测定1-2次，第二个月每周测定1次，以后每月测定1次或在有临床需要时进行测定。,雷

19、帕霉素,雷帕霉素临床应用,目前在肾移植领域逐步推广 肾移植术前有肿瘤病史可首选 在肾脏病治疗还没有较为成熟的方案,蛋白类免疫抑制剂,药物 诱导 治疗急性排斥反应 OKT3 + + 巴利昔单抗 + - 达珠单抗 + - 阿仑单抗 + - ATG + + ALG + +,肾移植免疫抑制常用的单克隆和多克隆抗体,利妥昔单抗,利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。,利妥昔单抗临床应用,最初用于治疗非霍奇金淋巴瘤 肾移植 肾内科领域：膜性肾病、SLE、系统性血管 炎、丙肝相关性膜增生性肾小 球肾炎,雷公藤二萜,* 抑制淋巴细胞的增殖 (阻断淋巴细胞增殖的周期) * 诱导淋巴细胞的凋亡 * 抑制淋巴细胞