科素亚在糖尿病肾病中的应用课件.ppt

1、也谈科素亚 在糖尿病肾病中应用,抗高血压药物治疗糖尿病肾病,抗高血压药物治疗的作用首先是降压，这是治疗糖尿病、高血压，以及保护靶器官最主要的先决条件。此外，很多降压药物具有额外的器官保护作用，如抑制RAS系统。抑制组织RAS系统可充分保护靶器官，在新发糖尿病中，抑制组织RAS系统首先可保护血管，降低血压、炎症反应、氧化应激等，保护血管内皮功能。第二，能保护心脏，降低心肌细胞的增生和纤维化。第三，具有强大的肾脏保护作用。这依赖于血压下降，血糖控制，降低微量白蛋白尿和蛋白尿，以及减慢肾小球滤过率的下降速度。,糖尿病肾病患者抗高血压药物的选择,为什么要选择ACEI或ARB进行降压治疗 为什么选择AR

2、B比ACEI更好 ARB中选择氯沙坦的理由,肾素血管紧张素（RAS）系统与糖尿病的关系,（一）近十年研究 近10年研究表明，RAS系统与糖尿病的关系十分密切，人胰岛中存在RAS分子，其表达对葡萄糖水平敏感，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂保护人胰岛细胞不受糖毒性影响，改善氧化应激。RAS系统的阻断能够改善胰岛素敏感性。抑制血管紧张素酶，对骨骼肌有保护作用，促进葡萄糖跨毛细血管转运。血管紧张素II通过干扰胰岛素受体底物-1相关的P13K活性的增加，导致胰岛素抵抗。所以RAS系统与糖尿病关系十分密切。应用血管紧张素II受体拮抗剂可将新发糖尿病的危险降低43%，应用ACEI可降低33

3、%，所以药物选择对预防高血压新发糖尿病具有关键作用。 （二）传统观点和最新进展 随着研究的进展，目前对于RAS系统的认识提高到新的高度，传统观点认为RAS系统是一种在循环系统中发挥作用的神经内分泌系统。而目前最新进展表明，机体多处组织、细胞内存在自分泌、旁分泌RAS系统。组织局部RAS中血管紧张素II水平可能高于血中数百倍或数千倍。 （三）组织血管紧张素转换酶 组织血管紧张素转换酶占体内总量的90%，它参与局部血管紧张素II合成。血管紧张素转换酶首先广泛存在于血管内皮中，另外心、肾、脑和肾上腺实质中血管紧张素转换酶水平也相当高。,肾素血管紧张素（RAS）系统与糖尿病的关系,（四）生理情况下组织

4、RAS系统的作用 生理情况下，组织RAS系统发挥重要的生理作用，可调节肾血流量、肾小球滤过率、肾小球血流动力学以及钠吸收；可调节血管张力以及血管增生；可调节心脏代谢、增生和收缩力；对渴感、行为、血压、加压素及5羟色胺释放具有一定作用。 （五）组织RAS系统与糖尿病及其并发症的关系 组织RAS系统与糖尿病及其并发症的关系十分密切。高血糖状态下首先激活组织RAS系统，随后针对三个主要靶器官进行损害，即心脏、血管内皮和肾脏，最终导致靶器官损害，随后发生并发症。,RAS系统激活对心脏的影响,慢性肾脏疾病患者的结局不仅是引起终末期肾功能衰竭的尿毒症。相当一部分慢性肾脏疾病患者都伴有心血管并发症，因此心血

5、管并发症是慢性肾脏疾病患者最重要的死因之一。 近100年的探索证实，RAS系统是参与心血管病变的关键系统。RAS参与多种器官系统病变，如血管和心脏重塑、心肌梗死、高血压合并慢性肾功能衰竭、多器官衰竭、恶性高血压等。因此，心血管系统疾病并发症和RAS系统关系十分密切。 血管紧张素II在心血管事件链中起核心作用。由于肾素血管紧张素系统被激活，血管紧张素II分泌增加，导致发生高血压、血脂紊乱和糖尿病，从而导致一系列心血管事件发生，如动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌缺血、血栓形成、心肌梗死，随后导致心脏重塑、心室扩张，结局是心功能衰竭、终末期心脏疾病，包括猝死。,局部组织RAS系统激活与糖尿病肾脏并发

6、症的关系,虽然系统性RAS研究未能取得一致结论，但肾脏局部RAS系统的作用得到了广泛认同，在糖尿病患者以及糖尿病模型中均被激活，血管紧张素II表达增高，具有血流动力学依赖效应和非血流动力学依赖效应。血流动力学依赖效应表现为：肾脏内压力增加，肾脏负担过重导致肾脏毁损。非血流动力学依赖效应表现为：首先血管紧张素可导致系膜细胞肥大、增生，细胞外基质分泌增多。改变肾小球滤过屏障的通透性，蛋白尿增多。引起小管细胞肥大或凋亡，最终导致糖尿病肾病。,ATII诱导肾损伤的发病机制,增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压 增加蛋白尿 增加肾小球系膜对大分子的摄取 肾小管-间质损害 增加醛固酮、钠的重吸收 刺激E

7、T、TGF-1、 PDGF、PAI-1 刺激原癌基因的生长 增加NH3产物 .,Page 8,血管紧张素II受体拮抗剂 降低颈动脉肥厚,LIFE研究发现，血管紧张素II受体拮抗剂可更有效地降低颈动脉肥厚。研究比较了氯沙坦和阿替洛尔对颈动脉内膜中层厚度的影响，结果发现3年后，相比阿替洛尔，应用氯沙坦能明显降低血管内膜中层厚度，所以相比 受体阻滞剂， 氯沙坦降低动脉硬化更有 效果。,血管紧张素II受体拮抗剂有效逆转向心性左心室肥厚,向心性左心室肥厚的危险性比离心性左心室肥厚高。研究发现，氯沙坦可使47.4%患者左心室重量指数恢复正常，向心性左心室肥厚比例从38.9%降至6.7%。,血管紧张素II受

8、体拮抗剂降压以外的益处,LIFE研究还发现，氯沙坦除了与阿替洛尔具有相似的降压疗效之外，可进一步将心血管复合事件危险降低13%，脑卒中危险降低25%，逆转左室肥厚，将新发房颤降低33%，降低尿蛋白，新发糖尿病危险降低25%。 对LIFE研究再次进行 分析发现，降压药是高血压患者发生糖尿病的强预测因子。因此采用合适的降压药对糖尿病肾病患者非常重要。 最新分析发现，RAS系统阻滞剂可预防高血压新发糖尿病。应用血管紧张素II受体拮抗剂可将新发糖尿病的危险降低43%，应用ACEI可降低33%，所以药物选择对预防高血压新发糖尿病具有关键作用。高血压患者应用RAS系统阻滞剂有一定优势。,综上所述：ACEI

9、及ARB在治疗高血压合并糖尿病肾病的患者可以首先保护血管，降低血压、炎症反应、氧化应激等，保护血管内皮功能。第二，能保护心脏，降低心肌细胞的增生和纤维化。第三，具有强大的肾脏保护作用。,对RAS系统阻断的差异：ACEI vs ARB,完全彻底阻 断RAS系统,长期使用出现AngII “逃逸”,Page 13,可更全面阻断RAS系统 无咳嗽副反应 对GFR下降、血钾升高的影响相对较轻 刺激AT2R可能有抗增生作用（有待进一步证实）,ARB较ACEI具有更好的优越性,Page 14,科素亚(氯沙坦钾) 24小时平稳降压,氯沙坦24小时降压作用与缬沙坦和厄贝沙坦相当 氯沙坦服药后20-24小时降压效

10、果优于缬沙坦和厄贝沙坦,日间 (8:00-19:59),夜间 (20:00-7:59),最后2小时 (6:00-7:59),最后4小时 (4:00-7:59),-2,-0,-4,-6,-8,-10,-7.2,-7.0,-8.8,-5.2,-4.2,-5.9,-5.8,-3.2,-5.4,-5.4,-3.1,-4.9,治疗8周后舒张压自基线的改变(mmHg),氯沙坦 50mg/天(n=134),缬沙坦 80mg/天(n=130),厄贝沙坦 150mg/天(n=134),Smith DHG, et al. Am J CV Drugs. 2005; 5(1):41-50.,高尿酸血症和高血压,原发性

11、高血压患者中高尿酸血症约占30%，服用利尿剂的患者中约占50%，恶性高血压中更高达75%以上 高尿酸血症的患者多伴有肥胖、高血压、肾功能减退及正在服用利尿剂 10年随访高尿酸血症患者发生高血压的危险性增加10倍 多项研究表明血尿酸水平与心血管事件呈显著独立相关,尿酸损害心血管系统的机制,可能与如下几个方面有关： 损伤内皮， 促炎症作用 促进血小板活化、粘附 促进LDL和脂质过氧化,增加氧自由基生成 刺激平滑肌细胞增生 刺激RAAS系统，诱导盐敏感,Waring WS, et al. Br J Clin Pharmacol 2000;49:511 Netea MG,et al.1997;89(2

12、):577-582.,氯沙坦对尿酸的作用,x=lactate, alpha-ketoglutarate, succinate beta-hydroxybutyrate, acetoacetate, nicotinate, etc. Adapted from Burnier et al Kidney Int 1996;49:17871798.,近端肾小管,尿酸,尿酸,重吸收,X,X,丙磺舒 氯沙坦,尿酸,氯沙坦可以降低高血压患者痛风的风险,对年龄、性别、身体指数、就医情况、饮酒及相关药品和合并症进行校正后，与高血压患者（N=29138）应用降压药物相关的引起痛风的多变量相对危险度分别为：钙通道拮

13、抗剂0.87（95%置信区间0.82至0.93）、氯沙坦0.81（0.70至0.94）、利尿剂2.36（2.21至2.52）、受体拮抗剂1.48（1.40至1.57）、血管紧张素转换酶抑制剂1.24（1.17至1.32）、非氯沙坦血管紧张素受体拮抗剂1.29（1.16至1.43）。非高血压患者中的研究得到了类似的结果。,BMJ. 2012 Jan 12;344:d8190. doi: 10.1136/bmj.d8190.,各国指南对高血压合并糖尿病 降压药物应用的观点,病例情况,1、患者，高xx，男，74岁， 2、以“乏力、消瘦10年，发现蛋白尿1年”之主诉予2012年12月2日入院 患者10

14、年前无明显诱因多次出现乏力，消瘦，体重下降约10斤，检查空腹血糖：13.05mmmol/L，餐后2h血糖16.1mmmol/L，诊断为“2型糖尿病”。长期口服格列美脲2mg qd，二甲双胍0.5tid治疗，未规律监测血糖，近两月患者感乏力明显，入院前一天门诊空腹血糖：11.3mmmol/L，餐后2h血糖18.5mmmol/L.尿蛋白3+。,病例情况,1年前西京医院门诊查尿常规：pro+。尿微量白蛋白：97.7mg/L,患者未予重视。 既往“高血压”10年，血压最高180/90mmHg，现服硝苯地平缓释片10mg qd治疗，血压140-190/90mmHg.“腔隙性脑梗死”病史1年。无药物过敏史

15、，无手术史。 （五）个人史：吸烟30年，15支/日，无饮酒史 3、门诊拟“2型糖尿病 糖尿病肾病 高血压3级”收入我科,病例情况,4、查体：血压180/80mmHg，BMI25.6kg/M2皮肤、粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，眼睑无水肿，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心率90次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹平软，无压痛、反跳痛、肝脾肋下未及，肝区及双肾区无扣痛，肠鸣音正常，双下肢轻度水肿。 5、实验室检查（2012-12-3） 血电解质：K 4.52mmol/L，Na137.3mmol/L 肾功能：Cr 149.9umol/L、BUN 9.24mmol/L 血脂：TC 6.07mmo

16、l/L、LDL 3.95mmol/L、 HDL-C 1.27mmol/L、TG 5.32mmol/L 尿酸：428.8umol/L。TCD示双侧椎动脉及基底动脉流速减慢。 血糖：空腹血糖13.5mmol/L 尿常规蛋白3+，葡萄糖+ 心电图示左室高电压ST-T改变.,病例特点,2型糖尿病性肾病合并高血压患者； 代谢综合征：高血糖、高血压、高血脂、高尿酸血症； 靶器官受损明显：糖尿病肾病，高血压心脏病，动脉粥样硬化等； 血压、血糖仍处高水平，且波动较大,治疗思路,1、高血压合并糖尿病患者存在蛋白尿时的药物选择 2、伴有糖尿病的高血压患者降压目标值 3、抗高血压药物联合用药,方法：共入选1513例

17、（例为亚洲患者）2型糖尿病和蛋白尿患者，在现有常规降压药物治疗的基础上被随机接受氯沙坦（n=751）或安慰剂(n=762)治疗，随访4年。 结论：氯沙坦可使血清肌酐（Scr）翻倍的危险性下降25%；终末期肾病（ESRD）的危险性下降28%；死亡的危险性下降20%。 氯沙坦组与对照组相比，蛋白尿下降35%，综合终点的危险性下降16%。,25%,28%,20%,ARB治疗2型糖尿病肾病的大型临床试验， 也是惟一有亚洲人群参加的此类试验（亚裔占17%）,0,50%,Scr,ERSD,死亡,危险性下降率,各 项 终 点 评 估,综合终点,16%,RENAAL试验,N Eng J Med. 2001;3

18、45:861-9.,Page 26,血管紧张素II受体拮抗剂持续显著降低蛋白尿,RENAAL研究比较了氯沙坦和安慰剂对糖尿病肾病蛋白尿的影响，发现使用氯沙坦的患者3个月时蛋白尿降低29%，6个月时降低31%，1年和3.5年时分别降低35%和39%。因此糖尿病肾病患者使用血管紧张素II受体拮抗剂可显著降低尿蛋白。,ROAD研究-大剂量ACEI和ARB组进入终末期肾衰竭的风险较常规剂量组降低51%-53%，但在同等剂量治疗组，ACEI和ARB的肾脏保护作用无显著差异。 （抗蛋白尿剂量的RAS阻断剂对慢性肾功能不全患者的肾脏保护作用是显而易见的） J Am Soc Nephrol. 2007;18:1889-1898. LIFE研究 -尽管科素亚和阿替洛尔治疗后获得了相似的降压效果，但是科素亚可降低卒中和其他心血管事件的发生危险。 Conlin PR. Int J Clin Pract. 2005;59:214-224.,相关文献资料及研究,Page 28,治疗方案,科素亚 100mg qd 硝