慢乙肝治疗的替代终点及硬终点.pptx

1、,HBV治疗的替代终点及硬终点,主要内容,肝病的自然史 CHB的治疗目标 替代终点 临床终点,HBV相关肝硬化的自然史,PengCY, et al.J Hepatol，2012:7: 44250,终点的定义,临床终点 反映疾病的特征或变化 患者的感受、功能或存活率 替代终点 可替代临床终点的生物指标 在流行病学、治疗学、病理生理或其它科学证据的基础上，来预测临床获益（或危害）,Biomarkers Definition Working Group -1998,慢乙肝治疗的目标,Liaw YF. Clin Liver Dis 2013; 17: 41323,HBsAg清除是最接近于“治愈”的治疗

2、终点，但是,倾向得分匹配队列研究：NUCs治疗慢乙肝的临床结局,Kim GA, et al. Gut 2013;,50岁前实现HBsAg血清清除可降低HCC的累积风险,Yuen MF, et al. Gastroenterology 2008; 135:11921199.,CHB患者在HBsAg清除前2年的HBsAg水平变化,LAM或ETV治疗的5409例CHB患者，中位随访时间6年，共110例实现HBsAg清除(0.33% /年),Kim GA, et al. Gut 2013;,基线及ETV治疗1年及2年后ALT、HBsAg和HBV DNA水平,Fung J, et al. Am J Ga

3、stroenterol 2011,3,377.4,vs. 2,316.5,vs. 1,903.0 IU / ml,respectively, P 0.001).,临床相关终点如预防肝硬化、ESLD/HCC是评估治疗不切合实际的目标,慢乙肝完全清除病毒的真正的 “治愈” 是一项不切合实际的治疗目标 治疗的目的是预防疾病并发症的发生 25%-35% 的在婴幼儿时期感染HBV者将死于肝脏相关并发症。 因此, 疾病进展为肝硬化及终末期肝病很常见，但却不是必然, 且病变的进展是缓慢的，明显症状的出现通常需要数年或数十年,Feld JJ, et al. HEPATOLOGY 2009;49:S96-S10

4、2.,CHB的替代终点,Feld JJ, et al. HEPATOLOGY 2009;49:S96-S102.,替代终点1：病毒学指标,关键临床研究及Real-world临床实践研究均证实了NAs具有高的抗HBV效能,CHB抗病毒治疗1年达到的病毒学终点（短期RCTs）,Dienstag JL.Hepatology 2009;49:s112-s121,REALM研究中国亚组：ETV显著降低所有CHB患者的HBV DNA水平,Hou JL et al. J Viral Hepat, 2013; 20:81120.,TDF治疗NA初治CHB的欧洲real-life研究：病毒学应答,Lampert

5、ico P, et al. Hepatology 2011; 54(Suppl 1): Abstract 1433.,替代终点2：组织学指标,长期NA治疗改善肝脏组织学,CHB患者抗病毒治疗1年所达到的组织学终点（短期RCTs）,Dienstag JL.Hepatology 2009;49:s112-s121,ETV长期治疗CHB获得组织学改善（中位时间：5.6年,n=57）,Chang TT, et al. HEPATOLOGY2010;52:886-93,LdT5年治疗结果：CHB患者肝脏炎症及纤维化的逆转,Hou J, et al. EASL 2011 poster presentati

6、on.,98.2,3.5 15.8,50.9,29.8,1.8,0,20,40,60,100 80,120,Baseline (57 patients),Year 5 (57 patients),10-14,7-9 4-6,0-3,Pt #s,17,29,2 9,Pt #s,1,56,Knodell HAI Score (% pts),Ishak Score (% pts),Knodell HAI 评分总的改变 改善: 94.7% (54/57) 未改变: 3.5% (2/57) (BL score 0 or 1) 恶化: 1.8% (1/57) (BL score 1 to 3),Ishak

7、 评分总的改变 改善: 77.2% (44/57) 未改变: 15.8% (9/57) (BL score 2) 恶化: 7% (4/57) (BL score 2),TDF治疗5年的组织学结果第5年，348/641(54%) 名患者进行组织学检查,Maraellin P, et al. Lancet 2012, December 10 published online,Knodell 炎症评分,Ishak纤维化评分,长期NA治疗的纤维化进展,Liaw YF. Clin Liver Dis 2013; 17: 41323,临床终点1：疾病进展,抗病毒治疗改善CHB肝硬化患者的临床结局,IFN诱

8、导的HBeAg血清学转换降低肝硬化发生率,Liaw YF. Hepatol Int 2009,3:425433,早期实现血清学转换与降低肝硬化进展相关,Chu CM, et al. J. Viral Hepat. 2007;14(3):147-152.,实现HBeAg 转换的年龄 (岁),病毒抑制显著影响疾病进展,HBeAg阳性患者(n=651) ，LAM治疗或安慰剂,Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531,抗病毒治疗改善患者肝脏弹性超声硬度值,Ji Dong, et al. 63re AASLD Meeting, Nov 9-13, 20

9、12, Boston, USA. Poster 368.,长期抗病毒治疗可以显著降低患者肝脏硬度值,韩国前瞻性研究，共121例纳入研究，评估ETV治疗前及治疗3年后肝脏硬度值，基线时52.1%患者存在肝硬化 ETV治疗3年后，患者肝脏硬度值显著降低（较基线降低30%）,Kim MN, et al. APASL 2013 Abstract 970. Kim MN, et al. Liver Int. 2013 Oct 31. Epub ahead of print,HVPG, mmHg,基线,12个月,14.43.9,12.43.3,p=0.007,10,25 20 15,5 0,注：方框内代表

10、四分位数范围，下线为下四分位数，上线为上四分位数,抗病毒治疗显著降低门脉高压,19例肝硬化伴HVPG10mmHg患者，经口服LAM治疗，治疗第12个月时，患者HVPG显著降低 结论：在HBeAg阴性慢乙肝肝硬化患者，LAM抗病毒治疗可降低HVPG，尤其在患者获得病毒学抑制和生化缓解时.,ManolakopoulosS,et al.J Hepat.2009;51:468-74,研究,治疗 (n/N),未治疗/ 安慰剂 (n/N),相对危险度 95% CI,比重（%）,相对危险度 95% CI,年,01 Cirrhosis,2004 2005 2007 2010,Liaw, et al. Mats

11、umoto et al. Eun et al. Jong Ryul Eun. Et al Subtotal(95%CI),26/260 0/65 5/111 32/309 745,29/139 23/67 36/111 37/148 465,33.96 5.92 24.99 35.12 100.00,0.480.29, 0.78 0.020.00, 0.35 0.140.06, 0.34 0.410.27, 0.64 0.280.13, 0.58,Total events:63(Treatment),125(no treatment /placebo) Test for heterogenei

12、ty: Chi?=11.83， df=3(P=0.008),I?=74.6% Test for overall effect: Z=3.42 (P=0.06),0.001,0.01,0.1,1,10,100,1000,抗病毒治疗可改善肝硬化患者的临床结局,对6项研究（3644例患者）进行meta分析，其中有4项研究中报告了代偿期肝硬化患者的数据。 研究显示接受核苷(酸)类药物治疗的肝硬化患者，长期并发症*发生率（8.5%，65/745）明显低于未接受治疗的患者（26.9%，125/465） (RR:0.28,95%CI: 0.13-0.58),ZhangQQ, et al. Long-term

13、 nucleos analogues therapy for adults with chronic hepatitis B reduces the risk of long-term complications:a meta-analysis.Virol J.2011;8:72,*长期并发症定义为：CHB引起的死亡、HCC、或失代偿期肝硬化,香港研究：ETV长期治疗显著降低肝硬化患者全因死亡及肝脏相关死亡风险,香港研究，ETV治疗组共1446例CHB患者，平均随访36个月；对照组424例未治疗患者，平均随访114个月 肝硬化患者中，与对照组相比，ETV治疗显著肝脏相关死亡（P0.001）及全因死亡风险（P0.001）,WongGL, et al. Hepatology. 2013;1537-1547.,长期抗病毒治疗代偿期肝硬化患者生存率高,意大利研究，共纳入418例初治慢乙肝患者，其中肝硬化患者164例，平均接受ETV治疗52个月 其中83%患者为HBeAg阴性，平均随访53个月,Courtesy of Lampertico P, et al. 63rd AASLD meeting, Nov 9-13, Boston, USA. Poster 366.,关键点 尽管维持HBV DNA抑制与HBV清除关系不大，但却可降低肝脏并发症的发生率。初步数据