ALI、ARDS标志物进展.ppt

1、ALI、ARDS生物标志物,前B细胞克隆增强因子,高迁移率蛋白-1,表面活性蛋白,血管性假血友病因子,克拉拉细胞蛋白,血管生成素,前B细胞克隆增强因子,简介： 前B细胞克隆增强因子 (pre - B cell colony - enhancing factor, PBEF) PBEF最早在人类外周血淋巴细胞中被发现，是B细胞早期分化的一种生长因子，可以增强白介素- 7促进前B细胞向B细胞转化的能力1 1Alessandrini F, Weichenmeier I, van M E, et al. Effects of ultrafine particles- induced ox idativ

2、e stress on Clara cells in allergiclung inflam mationJ . Part Fibre Toxicol, 2010, 7: 11.,前B细胞克隆增强因子,与ALI/ARDS ： Kitani等发现当细胞处于增殖状态时，PBEF主要分布在胞浆；处于非增殖状态时，则主要出现在胞核内5，从而认为PBEF是与细胞周期有关的细胞内蛋白。2 2Determann R M, Millo J L, Waddy S, et al. Plasma CC16 levels are as sociated with development of ALI/ ARDS in

3、 patients with ventilator- associated pneumonia：a retrospective observational studyJ . BM C Pulm M ed, 2009, 9: 49.,前B细胞克隆增强因子,与ALI/ARDS ： 在炎症细胞因子促使中性粒细胞生存期延长的过程中，细胞内PBEF表达增多，肺损伤时，炎症介质明显增多，诱导细胞内过度表达PBEF，同时血液中浓度明显升高，Ye等3对ALI时PBEF进行了研究，发现PBEF表达明显增加；进一步研究发现PBEF过度表达破坏血管内皮细胞的屏障作用，引起肺毛细血管通透性增加，同时也调节炎性因子的分

4、泌，导致ALI的发生。 3 Ye S Q, Simon B A, Maloney J P, et al. Pre- B- cell colony- enhancing factor as a potential novel biomarker in acute lung injuryJ . Am J Respir Crit Care M ed, 2005, 171( 4) : 361- 370.,前B细胞克隆增强因子,与糖类代谢： Fukuhara等4研究证实PBEF通过结合胰岛素受体模拟胰岛素作用而调节糖代谢。 4Fukuhara A,M a tsudaM, N ishizawaM, e t

5、 a.l V isfa tin: a rotein secreted by v is cera l fat thatm im ics the effec ts o f insu lin J . Sc ience, 2005, 307: 426-430.,前B细胞克隆增强因子,与脂质代谢： 研究表明前脂肪细胞分化和脂肪形成过程中PBEF表达增加5 , 同时对细胞周期调节起重要作用,表明PBEF对脂肪细胞分化有直接作用6 。 5 Kra lisch S, K le in J, L ossnerU, et a.l Isoprotereno ,l TNFa lpha, and insulin down

6、regulate ad ipose tr ig lycer ide lipase in 3T3L 1 adipocytes J. M o l Cell Endoc rino,l 2005, 240: 4349 6 K itan iT, O kuno S, FujisawaH. G rowth phasedependent changes in the subcel lula r loca liza tion o f preBce ll colonyenhancing facto r J . FEBS L et,t 2003, 544: 7478.,高迁移率蛋白-1,简介： 高迁移率蛋白- 1(

7、 high-mobility group box-1，HMGB-1) 为新近发现的介导脂多糖所致迟发死亡的细胞因子，其产生较TNF- 和IL - 1 等细胞因子稍晚，但持续时间较长，故有“脓毒症介质”之称。ALI的本质可能是一种肺内过度、失控的炎症反应，内毒素及其诱发的炎症介质的过度释放是导致ALI的重要原因。 传统认为，“早期”致炎细胞因子是引起机体失控性炎症反应和组织损害的关键介质。细菌内毒素可刺激早期炎症介质, 如TNF- 、IL - 1 等的释放，导致组织损伤。在ALI中, 有些患者TNF- 、IL- 1 水平往往正常，但病情却持续加重甚至死亡，提示可能存在其他介质参与ALI的病理过程

8、。,高迁移率蛋白-1,与ALI/ARDS ： Abraham等发现，HMGB-1是ALl中的重要介质7。 Angus 等发现, 社区获得性肺炎并发脓毒症患者血清HMGB- 1 浓度明显高于健康对照组, 而死亡组明显高于存活组8。这提示病情较重者HMGB- 1上升更显著, 因此在某种程度上可将HMGB-1作为预测病情严重程度的指标，唐伦先等还发现血清中HMGB-1浓度与一些ALI严重程度评定指标如氧合指数、肺损伤评分具有较好的相关性，进一步说明检测H MGB-1 浓度可能有助于判断ALI 患者的病情和预后, 但目前对其机制还缺乏确切的了解。 7Abraham E, ArearoliJ, Carm

9、ody A, et al. HMG-1 as a mediator of acute lung inflammationJ . J Immunol , 2000, 165( 6) : 2950- 2954. 8Angus D C, Yang L, Kong L, et al. Circulating high- mobility group box 1( HMGBI) concentrations are elevated in both uncomplicatedpneumonia and pneumonia with sever sepsis J . Crit CareM ed,2007,

10、 35( 4) : 1061- 1067.,高迁移率蛋白-1,与急性肝衰竭： 通过在急性肝衰竭模型猪血清中研究表明， HMGB-1 可能参与了急性肝衰竭后期的炎症反应和肝脏病理损伤, HMGB-1 在血清中的水平, 改善肝脏病理损伤。 9 9张帆 贺永文 段钟平 陈煜等.高迁移率蛋白1在急性肝衰竭模型猪血清中的变化及意义 J .中华实验和临床感染病杂志(电子版) 2009年2月第3卷第1期,表面活性蛋白,简介： 表面活性蛋白（surfactant protein，SP） 肺泡表面活性物质是维持肺泡形态及功能的重要物质。新近研究表明，SP 在组成肺泡表面活性物质蛋白质成分中占10%。,表面活性蛋

11、白,与ALI/ARDS ： 其中最主要的为表面活性蛋白-A( surfactant protein-A，SP- A)，它既可调节炎性效应，也能调节抗炎性效应10，以维持自我保护及损伤之间的平衡。SP- A 在血清中的含量增高表明肺泡毛细血管膜损伤，导致其由肺泡腔漏入血循环引起其在血清中浓度升高11。 肺损伤时，肺泡毛细血管膜受损，血清中SP- A 含量升高，因而测定SP- A 含量，可作为早期而敏感的标志物，反映肺泡的屏障功能损伤情况，同样表面活性蛋白- D（surfactant pr otein- D，SP- D）的升高也可反映肺泡毛细血管膜的损伤而用作肺损伤的辅助诊断。 10 Wright

12、 J R. Immunoregulatox T functions of surfaetant proteinsJ . Nat Rev lmmun ol , 2005, 5( 1) : 58- 68. 11 Hermans C, Dong P, Robin M, et al. Determinants of serum levels of surfactant protein A and B and Clara cell protein CC16J . Biomarkers , 2003, 8( 6) : 461- 471.,表面活性蛋白,与其他疾病的相关性： 暂无相关研究。,血管性假血友病因

13、子,简介： 血管性假血友病因子（Von Willebrand factor，vWF) 为内皮细胞相关活性产物，主要由血管内皮细胞合成和分泌，为多聚体型大分子糖蛋白，存储在Weibel- Palade 小体中，被巨核细胞和血小板降解。vWF 除了作为凝血因子的载体，还可以作为内皮细胞损伤活化的标志物。,血管性假血友病因子,与ALI/ARDS： ALI时，多形核粒细胞激活，氧自由基生成，黏附分子表达，蛋白水解酶类及炎症介质释放等均可造成血管内皮细胞损伤13，严重肺水肿和肺不张为其病理特征14-15，内皮细胞发生损伤、变性、脱落，形态改变和通透性增加，从而脱颗粒产生vWF，释放入血液循环中，在血浆中

14、可检测到vWF 中浓度明显升高，因此可考虑将其作为一种肺损伤时的标志物，用以了解肺泡内皮功能。 13 Odanos S E, Mavrommati I, Korovesi I, et a1. Pulmonary endothelium in acute lung injury from basic science to the critically ill J . Intensive Care Med, 2004, 30( 9) : 1702. 14 毛宝龄, 钱桂生, 陈正堂. 急性呼吸窘迫综合征 M . 北京: 人民卫生出版社, 2002: 49- 57. 15 薛庆亮, 汪建新, 江 宏

15、, 等. 1, 6 二磷酸果糖对内毒素损伤性肺组织的保护作用 J . 解放军医学杂志, 2007, 32( 9) : 90. 16 汪建新, 江 宏, 薛庆亮. 内毒素致兔急性肺损伤机制的探讨 J . 解放军医学杂志, 2006, 31( 8) : 758.,血管性假血友病因子,与肝损伤： Knittel 等16 报道正常肝中vWF 主要表达于血管内皮和以点状或纤维状表达于肝实质中, 急性肝损伤时可见于坏死区, 而肝纤维化时vWF 主要沉积在瘢痕形成的实质界面, 也可见于间隔内和窦间隙细胞内, 认为vWF 为肝纤维化时ECM 的一组成成分, 所以检测vWF可反映肝损伤状况。Baruch 等17

16、 也揭示了vWF 为肝纤维化时ECM 的组成成分, 除胶原蛋白、糖胺多糖、纤维蛋白、纤维蛋白原等这些公认的ECM 组分沉积在纤维化组织中外, vWF 在肝损伤后纤维化的病理发展过程中也起到了重要作用。 16 Knittel T, Neubauer K, Armbrust T, et al. Expression of von willebrand factor in normal and diseased rat livers and in calt ivated liver cells. Hepatology, 1995, 21: 470476. 17 Baruch D, Denis C,

17、Marueaux C, et al. Role of von willebrand factor associated to extracllular matrices in plat elet adhesion. Blood, 1991, 77: 519527.,血管性假血友病因子,与糖尿病肾病： 有关研究 18- 20 结果表明vWF升高是糖尿病肾病微血管病变的指标，血浆vWF水平的测定不但可以作为血管内皮细胞功能受损的分子标志物，也是反映糖尿病肾病血管内皮损伤程度的重要指标之一。 18 KARAMANOS B, PORTA M, SONGIN I M, et a.lD iffe rent

18、 r isk factors of m icroang iopathy in patients w ith type 1 d iabe tes me llitus of short versus long duration. The EURODIAB IDDM comp lications study J. D iabeto log ia, 2000, 43: 348- 355 19 ASO Y, JAUKA I T, TAKEMURA Y, M echanism o fserum and urina ry concca trstions o f so luble throm bo modu

19、lin in diabrtic patients: poss ible application as am arker for vascu lar endothe lial in jury J. M etabo lism, 1998, 47: 362- 365 20 SUN IDA Y, WADA H, FU JIIM, et a.l Increasedsolub le febrin m onom er and solub le throm bom odulin lev els in non - insulin - dependeat d iabetes m e llitus J . B lo

20、od C oagul F ibrino lys is, 1997, 8: 303- 307,血管性假血友病因子,与冠状动脉病变： 荀丽颖等研究发现, 冠心病组患者血浆vWF 水平均高于健康对照组, 提示冠状动脉粥样硬化病变患者血管内皮细胞受损并存在血小板活性的增强21 。冠心病患者血浆vWF 水平与冠脉狭窄程度呈显著正相关, 冠状动脉狭窄程度越重, 血浆vWF 水平越高。22 21 Vischer UM, von Willebrand factor, endothelial dysfunction, and cardio vascular disease J . J Thromb Haemos

21、t , 2006, 4( 6) : 1 1861 193. 22荀丽颖,齐晓勇,李树仁, 谷剑等.血管性假血友病因子与冠状动脉病变的关系 J .疑难病杂志2007 年10 月第6卷第10 期,血管生成素,简介： 血管生成素2（Ang- 2） 是近年新发现的一种内皮细胞特异性的促血管生成因子，Ang- 2 能够和血管内皮细胞上的Tie-2 受体相结合，导致血管失稳、增加血管渗漏，上调内皮对血管内皮生长因子和细胞因子的反应23。 23 Fiedler U, August in H G. Angiopoietins：a link between anglogenesis and inflammati

22、onJ . Trends Immunol, 2006, 27: 552.,血管生成素,与ALI/ARDS ： 有研究显示，Ang - 2 含量在ARDS 发病早期即明显升高，其升高提示ALI 的肺损伤更为严重，Ang- 2 是严重创伤后内皮激活和功能障碍的标志物24。 Heijden等发现，在非ALI/ARDS患者循环中Ang- 2 的水平无差别，而在ALI 患者中Ang- 2 表达明显升高，且和病情严重度呈正比25，因此，测定其血清浓度可以辅助ALI 的诊断，并有助病变程度分级。 24 Ganter M T , Cohen M J, Brohi K, et al . Angiopoietin

23、- 2, maker and mediator of endothelial activation with progn ostic significance early after trauma J . Ann Surg, 2008, 247( 2) : 320- 326. 25 Heijden M V, van N A G P, KoolwijkP, et al. Angiopoietin- 2,permeability oedema, occurrence and severity of ALI/ ARDS in septic and non - septic critically il

24、l patientsJ . Thorax, 2008, 63( 10) :903- 909.,血管生成素,与肿瘤血管形成： 在肿瘤生长过程中，发生了原宿主成熟血管的退化, 肿瘤新生血管形成的双向反应, 同时伴有Ang-2 的持续性增，在这个过程中Ang-2起到早期的促血管退化和继之的启动新生血管形成的双重作用, 是肿瘤形成的早期标志物之一。此机理已在恶性胶质瘤模型、乳腺癌模型及Lewis肺癌转移瘤模型种得到证实。26 26 Holash J, Maisonpierri PC, Compton D, et al. Vessel Cooption regression and growth in

25、tumors mediated by ang-2,Science . 1999,284(5 422) :1994- 4.,克拉拉细胞蛋白,简介： 克拉拉细胞蛋白（Clara cell secretory protein，CC16） CC16是分子量约16道尔顿的小分子蛋白，由细支气管上皮细胞分泌27，在呼吸道抗氧化应激及抗炎中起着非常重要的作用28，它很容易通过肺泡膜进入血液循环中，因此当其分泌增多时容易在血液中检测到。 27 Broeckaert F, Clippe A, Knoops B, et al. Clara cell secretory protein（CC16）：features as a peripheral lung biomarker J . Ann N Y A cad Sci, 2000, 923: 68- 77. 28 Alessandrini F, Weichenmeier I, van M E, et al