PKPD在抗菌药物应用中的指导作用.ppt

1、PKPD残奥仪在抗菌药物治疗中的应用，2、抗菌药物应用的基本原则，1、诊断为细菌性感染者、方有指征应用抗菌药物2、早期感染病原体、病原种类及细菌药物敏感性试验结果为抗菌药物3、药物抗菌作用特征及体内过程特征为选择药4、抗菌药物治疗方案为患者症状， 病原菌种类及抗菌药物特点应综合制定3、根据抗菌药物的PK/PD原理制定给药方案，抗菌药物的作用对象为病原微生物，抗菌药物治疗感染性疾病，药物杀灭病原微生物过程抗菌药物能否发挥治疗作用取决于抗菌药物的抗菌活性，通常为最低抗菌或杀菌浓度(MIC， MBC )中表示细菌对药物暴露(drug exposure )的常用指标主要有血峰浓度(Cmax )、药时曲

2、线下面积(AUC )及血药浓度维持时间、药动学/药效学(PK/PD )概念、药动学(PK，pharmacokineties ) 探讨体内药物浓度的持续时间，探讨药物浓度与抗菌效果的关系，抗菌药的PAE (Postantibiotic effect，抗生素后效果)，PD残奥计，mic (minimalinhibitoryconcentration，最小活性连接)的MIC50和MIC90 抗菌药物与细菌暂时接触后，在一定时间内对细菌的生长产生持续抑制作用。 这些指标可以反映药物的抗菌活性，但临床上体内抗菌浓度动态变化，这些残奥仪并不显示杀菌作用与抗菌浓度变化的相关性。 PK/PD残奥仪、PK/PD

3、 Cmax/MIC AUC0-24/MIC %TMIC，PKPD综合了药动学和体外药效学残奥仪，反映了病原体-人体-药物三者之间的相互关系。 八、PK/PD参数，(g/mL )，Cmax，MIC，时间对象MIC，Cmax/MIC，AUC。 AUBC(AUBC 0-24h) fAUBC:药物游离部分，AUC/MIC，mic，aubc (aubc0- 24h )多剂量稳定时0-24h。 g/mL) : NCCLS或BSAC MIC的结果是，培养后1824 h，根据AUC (mg.h/L、g.h/mL) :梯形法或给药量、除去率和生物利用度，测定多剂量稳定时0-24h的AUC(AUC 0-24h )

4、单剂时0-的AUC(AUC 0-24h )单剂量修正fAUC:游离部分药物()的TMIC :在稳定药动学的情况下，药物浓度超过MIC的时间相对于24h给药间隔的百分率例如必须明确记载给药间隔超过24h，给药路径为经口，吸收相期低于MIC的时间带游离药物部分： fTMIC单位： %，CT 在应该考虑cmax/miccmaaac分布相的情况下测定的浓度，特别是在分布相和消去相明确的情况下，如果采样正确，则血管外给药得到的峰浓度为与理论峰浓度相似的游离药物部分fPeak/MIC或fCmax/MIC .防突变浓度MPC/突变防突变浓度(mutationpic.)突变选择窗(Mutant selecti

5、on window，MSW )定义了：对受试者的MIC和MPC间浓度范围。 在治疗药物浓度MPC时，可将抗突变菌株的产生限制在此范围内，有选择地富集抗突变菌株。 MSW越宽，耐性株越容易出现，相反，MSW越窄，产生耐性株的可能性越小。喹诺酮类：耐药菌的出现和药代动力学、突变选择窗口MSW、突变防止浓度、突变防止浓度、抗菌药PK/PD分类、时间依赖性抗菌药(短PAE )时间依赖性抗菌药(长PAE )浓度依赖性抗菌药、时间依赖性抗菌药、 消除并维持病原菌的时间即浓度在MIC以上的时间是非常重要的时间依赖性抗菌药的浓度，达到MIC的45倍时杀菌作用最好，此时浓度达到饱和状态，在此基础上即使盲目增加药

6、剂量杀菌效果也不会增加。 应该考虑的重点是血药浓度超过MIC的时间阈值。 无论如何，在临床上，如果4060小时的体内血药浓度超过MIC，药物疗效将达到最佳。 时间依赖性PAE长的抗菌药，其特征是对浓度杀菌的依赖小，有时间依赖性，显示一定的PAE (抗生素后效果)。 临床用药的依据指标是AUCMIC。 由于这种药物PAE长，在给药时，通过增加给药量或适当延长给药间隔来提高AUCMIC。 浓度依赖性抗菌药物的特征是具有长的PAE和药效(The first - exposure effect )。 用于评价浓度依赖性药物杀菌作用的PKPD的残奥仪：主要有CmaxMIC、AUCMIC。 浓度是决定临床

7、治疗效果的因素，这种药物的杀菌作用与时间没有密切关系，取决于峰浓度：即血中峰浓度越高杀菌效果越高。 抗菌药PK/PD分类、PK/PD残奥仪和治疗目标、血清中抗菌药浓度、致死量、中毒浓度、治疗浓度、无效浓度、最小中毒量、常用量、极量、最小有效量、10ug人血清治疗浓度、25ug/ml、人血清抗菌药(庆大霉素)浓度与不同菌株MIC的关系、抗菌浓度依赖性抗菌药的单次给药量的增加提高血中峰值浓度和MIC比(Cmax/MIC )的时间依赖性抗菌药： T MIC选择MIC值低的药物，不增加药物量，增加药物量，缩短给药间隔/增加给药频率，延长点滴时间或持续给药， 蒙特卡罗模型模拟方法，24，增加每次剂量增加

8、1次剂量可以提高%TMIC效果费用不是首先推荐的方法内酰胺药的1次剂量加倍时，最高血药浓度(Cmax ) 大幅度升高%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而增加，不同种类抗菌药的PKPD残奥仪和合理用药，氨基糖苷类抗生素属于浓度，氨基糖苷类的PK/PD特性和用药方案，氨基糖苷类的1日1次和1日3次mic:810pae:0.757.5h可有效降低90%的耐药突株，减少肾、耳毒性(。 浓度依赖性药物PK/PD残奥计： Cmax/MIC、AUC24h/MIC绿脓杆菌感染Cmax/MIC 10 AUC24h/MIC:100125以上肺炎链球菌下呼吸道感染cmax/mic5auc24h/mic左氧氟沙星

9、不同给药方案的PK/PD 中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究表明，左氧氟沙星500mg qd是治疗CAP的合理给药方案，肺炎链球菌： Cmax/MIC905； AUC24h/MIC90 2563对肺炎链球菌感染具有良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用)，左氧氟沙星500mg片对下呼吸道感染药动学研究，提示AUC/MIC:G菌30，g菌100，临床治疗效果良好。 Cmax/MIC :肺炎链球菌5可以有效防止耐药性的发生。张敬、金正日. 2009、15(5)3360293-300.lacymk、et al. AAC 1999； 43:672； Craig wa.clin影响光盘2001； 33

10、:233； Madaras-Kelly KJ、微型影响光盘2000； 内酰胺类抗生素包括头孢菌素类、青霉素类、-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类、单酰胺环类等，为时间依赖性抗菌药物。 对于PAE较长的这种抗生素，增加给药次数以增加疗效无效，如头孢曲松半衰期为8. 5 h，在1224h中，给药1次即可持续维持血药浓度，且疗效也不降低。 亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类抗生素半衰期较长，对静止期和繁殖期细菌具有强有力的杀菌效果，因此可适当延长给药间隔。 内酰胺类PK/PD研究的临床应用，TMIC:4050临床治疗效果： 85以上TMIC:6070最佳细菌学疗效。 最佳内酰胺类治疗：最大化不增加T%MIC给

11、药量，增加给药频率(次数)延长点滴时间：以相同的给药量和给药间隔使用100-250ml的液体，点滴时间从0.5h延长到3h (0.5 hr3hr )使用青霉素/他唑巴坦以Thomas P. Lodise、CID 2007:44 (1 February) 357、美罗培南0.5g4和1.0g2两种方式给药时%T MIC， 23:988-991 .大环内脂质抗菌药在分类上，这种抗菌药属于时间依赖性。 但是，这种药物在细胞和组织内比同期血浓度高，仅靠以血药浓度为分析基础的PAE作用，只能在药物浓度在最低抗菌浓度以上时发生，不能以51倍的最低抗菌浓度达到最长。 由于从峰值浓度到低浓度会产生与最低抑菌浓

12、度重叠的PAE，新型大环内脂质在感染组织中会在体内产生较长的PAE。 罗红霉素和阿奇霉素临床上应采用1次/d给药方案，克拉霉素应采用2次/d给药方案。 但是，对于PAE和半衰期短的乙酰螺旋霉素、青霉素、红霉素等，为了保证血药浓度高于MIC，应该以34次/d给药。 糖肽类抗菌药PK/PD特性、时间依赖性PAE长抗菌药杀菌特性：在AUC24h/MIC维持有效谷浓度治疗中进行药物浓度监测，个别给药，万古霉素PK/PD靶值AUC24h/MIC:400， moise-broderpaetal.clinpharmacokinet 2004:43 (13 ) :925，治疗浓度范围和中毒浓度(mg/L )，

13、*不能测定血药浓度时新生儿、早产儿避免使用*生命感染时的治疗浓度范围近年来，IDSA等人提出严重感染： 1520mg/L，制定个性化给药方案，山谷浓度法，如氨基糖苷类庆大霉素峰值浓度过高，每天减少给药总量，山谷浓度过高的延长期间药物动力学分析方法两种方法需要在疗程中反复测定峰值，山谷浓度1-2次PK/PD在耐药菌感染中的应用、42、PK/PD参数、(g/mL )、Cmax、MIC、Time above MIC、 PK/PD原理：浓度依赖性、时间依赖性血及靶组织PK/PD特征、感染部位组织通透性不同的感染个体特征：肝、肾功能减退、老年人、剂量的合理调整通常需要大剂量、联合用药、疗程，目的：达到最

14、大体内杀菌效果和最佳临床治疗效果当今世界主要的mdds PDR、XDR是1 .耐甲氧西林金葡萄球菌(MRSA) 2.耐万古霉素肠球菌(VRE )和金葡萄球菌(VRSA) 3.产生超广域内酰胺酶(ESBLs )的大肠金葡萄球菌和肺炎金葡萄球菌4 .高产头孢菌酶的阴1 .耐甲氧西林金克雷伯菌(MRSA) 2.耐万古霉素肠球菌(VRE )和金克雷伯菌(VRSA) 3.产生超广域内酰胺酶(ESBLs )的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌4 .高产头孢菌酶的阴沟肠杆菌5 PK/PD的西班牙13家医院2004.102006.1、社区获得性产ESBLs大肠杆菌感染危险因子、Clin Infect Dis. 2010 Jan 1； 50(1):40-8 .arch中间件. 2008 sep 22。 168(17):1897-902 .社区获得性产ESBLs大肠杆菌感染危险因素、年龄60岁以上女性糖尿病反复尿路感染卫生保健相关感染前抗菌药物的应用(氨青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类)侵袭性泌尿器操作、医院获得性产ESBLs尿路/血管置管以抗菌药物入院的2种或3种抗菌