专家幻灯—偏头痛病理生理于生元.ppt

1、,Draft,偏头痛的病理生理,解放军总医院神经内科 于生元,偏头痛内容:概述,偏头痛概况及诱因 偏头痛遗传基础 偏头痛发病机制的争论 血管源学说 神经源学说 偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛 痛觉信号的调节,什么是偏头痛？,慢性发作性疾病 多种发病机制和复杂的病理生理,发作期 头痛 伴随症状 功能致残 发作间期 再发的恒定诱因 焦虑 脑功能改变, 如 感觉迟钝或超敏 伤（害）感阈下降,TGS = trigeminal system; TNC = trigeminal nucleus candalis. Bigal ME et al. Neurology. 2008;71:848855; Bra

2、ndes JL. Headache. 2008;48:430441; Coppola G et al. Cephalalgia. 2007;27:14291439; Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270; Haut SR et al. Lancet Neurol. 2006;5:148157; Lovati C et al. Headache. 2008;48:272277; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373386.,偏头痛: 连续症候谱,Cady R et al. Headache. 2

3、002;42:204216. Linde M. Acta Neurol Scand. 2006;114:7183. Linde M. Cephalgia. 2006; 26; 712721.,头痛,头痛后期,时间,头痛前期,中度,轻度,重度,偏头痛: 头痛并非总是逐渐加重,Cady R et al. Headache. 2002;42:204216. Linde M. Acta Neurol Scand. 2006;114:7183. Linde M. Cephalgia. 2006; 26; 712721.,头痛期,头痛后期,时间,头痛前期,严重,诱因提示偏头痛具神经起源,偏头痛易感者 正常

4、生活事件诱发 或伴随易感者的发作,CNS = central nervous system. Coppola G et al. Cephalalgia. 2007;27:14291439; Kelman L. Cephalalgia. 2007; 27:394402; Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398.,脱水,饮食,环境刺激,女性雌激素水平改变,压力,饥饿,睡眠障碍,多数症状具有神经起源,Cady R et al. Headache. 2002;42:204216; Goadsby PJ. Trends Mol Med. 20

5、07;13:3944.,偏头痛内容:概述,偏头痛概况及诱因 偏头痛遗传基础 偏头痛发病机制的争论 血管源学说 神经源学说 偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛 痛觉信号的调节,MZ =单卵双生; DZ = 双卵双生 Adapted with permission from Stewart WF et al. Neurology. 2006;66:344348; Russell MB et al. Neurology. 1993:43:136973.,流行病学提示部分偏头痛患者具有遗传基础,与双卵双生相比，偏头痛更多见于单卵双生 偏头痛先证者一级亲属的发病率增高,家族聚集(%),已确定部分偏头痛亚型基

6、因,FHM: 偏头痛罕见的遗传类型 常染色体遗传异质性,FHM =遗传性偏瘫型偏头痛; ATPase =三磷酸腺苷酶. Pietrobon D. Neurotherapeutics. 2007;4:274284. Sanchez-del-Rio M et al. Curr Opin Neurol. 2006;19:294298.,De Fusco M et al. Nat Genet. 2003;33:192. Adapted with permission from Haan J et al. Curr Pain Headache Rep. 2005;9:213220. Ophoff R e

7、t al. Cell. 1996;87:543.,FHM-2 ATP1A2 Na+/K+ ATPase chr 1q23,FHM-1 CACNA1A P/Q voltage-gated Ca2+ channel chr 19,遗传性偏瘫型偏头痛(FHM): 1. R192Q 2. R195K 3. S218L 4. R583Q 5. T666M 6. V714A 7. D715E 8. K1335E,9. R1347Q 10. Y1384C 11. V1457L 12. R1667W 13. L1682P 14. W1683R 15. V1695I 16. I1710T 17. I1811L,

8、发作性共济失调2型 (EA2): 1. E147K 2. H253Y 3. C256R 4. C287Y 5. Splice fault int6 6. Splice fault int11 7. DelTTCA fs 41:813-856； Goadsby PJ,et al. 7th ed. New York, NY: Oxford University Press; 2001:57-72.,偏头痛是由于原发性脑血管功能障碍引起？,偏头痛多呈现为与脉搏一致的搏动样头痛,血管性头痛？,血管性头痛,血管性头痛,血管性头痛,神经炎症,血管源学说:偏头痛是一种血管性头痛,诱因,脑血管收缩,血管反应性

9、扩张,先兆,头痛,前驱期症状,(?),局部脑血流下降,(?),(?),(?),激活血管周围感觉神经,Ray BS, Wolff HG. Arch Surg. 1940;41:813-856； Goadsby PJ,et al. 7th ed. New York, NY: Oxford University Press; 2001:57-72.,神经源学说：原发因素存在于脑部,脑功能失调背侧桥脑活化,CSD = 皮层扩散抑制. Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373386; Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S

10、14S24.Right image reproduced with permission from Afridi SK et al. Arch Neurol. 2005;62:12701275.,脑过度兴奋?CSD 起源于视觉皮层,Hadjikhani N et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:4687; Pietrobon.D Neuroscientist. 2005;11:373386.,皮层扩散抑制: 脑过度兴奋?,皮层神经元强烈的活动波 随后被神经元抑制 速度: 2-3 mm/min 可能是视觉先兆的基础 发生于临床上的皮质静区? 无先兆偏头

11、痛,CSD:皮层扩散性抑制,皮层神经元强烈的活动波 rCBF 随后被神经元抑制 rCBF 常与头痛发作同时发生 速度: 2-3 mm/min 可能是视觉先兆的基础 发生于临床上的皮质静区? 无先兆偏头痛,rCBF =局部脑血流量. Adapted with permission from Hadjikhani N, Sanchez del-Rio M, et al. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:46

12、87-4692. Copyright 2001 National Academy of Sciences, U.S.A. Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257386; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373270.,时间(s),血氧1 min,枕叶皮质,CSD激活三叉神经血管系统：偏头痛是一种神经血管性头痛,CSD在皮层扩散 H+, K+ 和其他物质, 包括 AA and NO, 释放在皮层 向局部血管弥散及血管周围三叉神经末梢去极化 激活的三叉神经系统 激活脑干三叉神经脊束核尾端 疼痛易感 TG 侧

13、枝轴突释放促炎症肽类到脑膜及血管 局部炎症反应 更加疼痛?,AA =花生四烯酸; TG = 三叉神经节. Adapted with permission from Iadecola C. Nat Med. 2002;8:110112; Bolay H et al. Nat Med. 2002;8:136142.,K+,AA,H+,NO,CSD,脑膜,皮层,三叉神经节,三叉神经脊束尾核,神经炎症,脑干功能失调:脑功能失调?,PAG =导水管周围灰质; CGRP =降钙素基因相关肽. Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14S24.,丘脑,三叉神经节,皮

14、层,导水管周围灰质,三叉神经 脊束尾核,脑部突触,5-HT1D受体,偏头痛脑干功能失调:外周感觉传入过滤缺损,脑干功能失调可能引起 早期痛觉状态 (1) 这可能引起外周和中枢感觉传入过滤缺损 (2) 不能抑制三叉神经脊束核尾端 三叉神经自主反射可充当前馈系统，引起外周血管扩张 (3),Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14. Image adapted with permission from Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398;,硬脑膜 血管,软脑膜 血管,至丘脑,导水管 周围灰质

15、,VIPNOACh,CGRP P物质,三叉神经节,涎核,中缝背核,三叉神经 脊束尾核,蓝斑,蝶腭神经节,人类偏头痛发作期导水管周围灰质被激活,Reproduced with permission from Weiller C et al. Nat Med. 1995;1:658660.,-25 mm,-23 mm,-20 mm,-18 mm,-16 mm,-14 mm,-11 mm,-9 mm,偏头痛: 脑干功能失调,脑干核团功能失调可能促进中枢三叉神经系统过度兴奋,Reproduced with permission from Bahra A et al. Lancet. 2001;357:

16、1016-1017.,偏头痛发作期早期疼痛状态,偏头痛是一种涉及感觉敏感性的发作性疾病 其基础可能是中枢不正常处理正常信号 三叉神经自主反射可促进急性发作，但偏头痛的根本问题在脑,中央后回,上行通路,丘脑,A- ,脊髓,C,Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14S24;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270.;Goadsby PJ. Trends Mol Med. 2007;13:3944.,无可争议,尽管一直争论CSD是否引起疼痛,CSD 的确发生了，并被认为是偏头痛先兆的基础,Adapte

17、d with permission from Hadjikhani N, Sanchez del-Rio M, et al. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:46874692.,无可争议,尽管争论脑干功能失调是否是偏头痛的主要问题,Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14S24; May A et al. Curr Opin Neurol. 2007;20:3

18、06309; Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373386. Right image reproduced with permission from Afridi SK et al. Arch Neurol. 2005;62:12701275.,已有记录脑干功能失调可引起早期痛觉状态,三叉神经 脊束尾核,三叉神经节,导水管 周围灰质,Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257-270; Edvinsson

19、 L et al. Brain Res Rev. 2005;48:438456; Moulton EA et al. PLoS ONE. 2008;3:e3799; Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398; Storer RJ et al. Br J Pharmacol. 2004;142:11711181.,无可争议,脑的突触,丘脑,三叉神经节,皮层,(C) 脑动脉,脑内异常处理的信息（所有的伤害感受和感觉信息） (A) TNC促进三叉神经信号（疼痛）传递 (B),TGS激活可引起血管扩张，可能伴有水肿和 (C),脑干,导水管 周

20、围灰质,(A),(B)三叉神经 尾侧核,三叉神经,偏头痛内容:概述,偏头痛概况及诱因 偏头痛遗传基础 偏头痛发病机制的争论 血管源学说 神经源学说 偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛 痛觉信号的调节,丘脑,三叉神经节,皮层,导水管周围灰质,三叉神经,三叉神经脊束尾核,硬脑膜,Longoni M et al. Neurol Sci. 2006;27(suppl 2):S107S110; Moskowitz M. Neurology. 1993;43(suppl 3):S16S20.,偏头痛的外周事件：神经源性炎症,脑干,(D)硬脑膜,脑膜血管扩张:三叉神经末梢释放血管活性神经肽,Brain SD e

21、t al. Nature. 1985;313:54-56; Edvinsson L et al. Brain Res Rev. 2005;48:438456; McCulloch J et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1986;83:57315735; Moskowitz MA. Neurol Clin. 1990;8:801815.,激活的神经末梢释放CGRP ，P物质，NO 引起 血管扩张 血浆蛋白外渗,炎症应答：形成神经源性炎症,Edvinsson L et al. Brain Res Rev. 2005;48:438456; Goadsby PJ. Tren

22、ds Mol Med. 2007;13:3944; Levy D et al. Headache. 2006;46(suppl 1):S13S16; Levy D et al. Pain. 2007;130:166176; Longoni M et al. 2006;27(suppl 2):S107S110; Moskowitz M. Neurology. 1993;43(suppl 3):S16-S20; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373386; Theoharides TC et al. Brain Res Rev. 2005;49:6578

23、.,伤害性感受器,降钙素基因相关蛋白 P物质 NO,肥大细胞,可以开始炎症应答 可以致敏疼痛感受器 肥大细胞脱颗粒 组胺 5-羟色胺 炎性物质 TNF-a, IL-1, IL-6,5-HT1D受体,偏头痛中潜在的周围事件: 副交感神经激活,Adapted with permission from Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270. Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4(5):386398.,TNC自身的激活也可通过源于SSN通路引起脑膜血管的舒张, (E) 疼痛是由TNC(三叉神经脊

24、束尾核) 向更高级投射的纤维介导,E,F,三叉神经 脊束尾核,脑膜,SSN,三叉神经节,SPG,偏头痛内容:概述,偏头痛概况及诱因 偏头痛遗传基础 偏头痛发病机制的争论 血管源学说 神经源学说 偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛 痛觉信号的调节,敏化和偏头痛,脑干功能障碍,疼痛,三叉神经脊束尾核激活,中枢致敏,脑膜,神经节,三叉神经脊束尾核,三叉神经系统激活,外周致敏,Dodick D et al. Headache. 2006;46(suppl 4):S182S191; Goadsby PJ. Trends Mol Med. 2007;13:3944.,CSD,引起高级神经元致敏 慢性偏头痛危险

25、因素?,皮肤异常疼痛,发作时间延长,中枢致敏 三叉神经脊束尾核神经元过度兴奋 可能由于 CGRP Ca2+ 谷氨酸盐 (NMDA),致敏和偏头痛,NMDA = N-甲基-D-天冬氨酸. Bigal ME et al. Neurology. 2008:70:15251533; Buldyrev I et al. J Neurochem. 2006:99:13381350; Dodick D et al. Headache. 2006:46(suppl 4):S182S191; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005:11:373386.,脑干 功能障碍,外周致敏,CS

26、D,血管舒张/神经炎症,偏头痛：一种神经血管功能紊乱性疾病,皮层 过度兴奋,脑干 功能失调,TNC =三叉神经脊束尾核; CSD = 皮层扩散抑制; TGS = 三叉神经系统.,CSD,TNC激活,(?),TGS激活,(?),先兆,遗传易感性,疼痛的持久诱因,头痛,症状持续,致敏,前驱期 症状,下丘脑 功能失调,(?),Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386398。,偏头痛内容:概述,偏头痛概况及诱因 偏头痛遗传基础 偏头痛发病机制的争论 血管源学说 神经源学说 偏头痛的外周事件 敏化与偏头痛 痛觉信号的调节,5-HT受体,7种亚型： 5

27、-HT 1A, 1B, 1D, 1F 5-HT 2A, 2B, 2C 5-HT 3 5-HT 4 5-HT 5A, 5B 5-HT 6 5-HT 7,Arch Neurol 2002; 59:1084-1088,5-HT1B/1D受体在脑部的分布,Arch Neurol 2002; 59:1084-1088 ;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270.,丘脑,三叉神经节,皮层,脑动脉,脑干,三叉神经尾侧核,5-HT1D受体,5-HT1D受体,5-HT1B受体,外周痛觉信号的调节: 5-HT1B受体和5-HT1D受体,伤害性感受器,5-HT1

28、D受体,5-HT1B受体,Arch Neurol 2002; 59:1084-1088 ;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270.,中枢神经系统疼痛信号的调节,蓝斑,脑干,三叉神经节,导水管 周围灰质,丘脑,5-HT1D受体,Arch Neurol 2002; 59:1084-1088 ;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257270.,三叉神经脊束尾核,5-HT1D受体,5-HT1B/1D受体在偏头痛中的作用,5-HT1B1D受体参与偏头痛病理生理机制的许多环节 中枢作用 调节痛觉信号向三叉神经尾侧核突触传递 外周作用 抑制神经源性炎症 血管舒张,1,2,丘脑,三叉神经节,