肾脏纤维化的形成过程.ppt

1、1.肾纤维化的形成过程。肾纤维化是一个发展过程，是从所有慢性肾脏疾病(CKD)到终末期肾脏疾病(ESRD)的病理损伤过程。由各种疾病引起的慢性肾脏病发展为终末期肾衰竭(ESRF)，其实质是由肾纤维化和硬化引起的，导致有效肾单位的丧失和肾功能的进行性下降。在肾纤维化形成过程中，炎性细胞浸润，肾固有细胞在成纤维因子、细胞因子和生长因子的作用下发生表型转化是肾纤维化形成的主要机制。此外，细胞外基质成分的产生和降解失衡，导致细胞外基质过度积累，进一步促进肾纤维化、硬化、肾功能进行性恶化和肾单位丧失。肾纤维化的病理特征：肾纤维化的特征是肾小球硬化、肾小管间质纤维化、肾血管纤维化、硬化、细胞外基质的过度积

2、累和沉积以及健康肾单位的替代，导致肾单位的逐渐丧失。肾纤维化后的病理变化：肾纤维化的形成涉及以下环节：(1)炎性细胞浸润；(2)肾固有细胞的损伤、活化、分泌、细胞增殖和凋亡；和细胞表型转化；(3)促炎因子分泌异常；(4)细胞外基质异常积聚；(5)许多重要环节，如细胞外基质的产生和降解功能障碍，导致大量细胞外基质在肾脏内积聚和沉积，导致肾小球硬化和足细胞丢失；肾小管和间质毛细血管减少和废弃，肾小管萎缩；完整的肾单位逐渐减少，直至消失。肾小球滤过率逐渐降低。最终导致肾功能丧失的病理和生理变化。间质纤维化是肾纤维形成的关键，并导致肾衰竭。在肾纤维化的病理损害中，疾病进展至ESRF，肾小管间质纤维化起

3、决定性作用。只有简单的肾小球硬化，没有炎性细胞浸润和伴随肾小管间质纤维化，一般不会发生肾功能不全。在肾小管间质纤维化的形成过程中，单核巨噬细胞和T淋巴细胞浸润引起的间质炎症反应促进了间质成纤维细胞的活化和增殖，肾小管上皮细胞和间质成纤维细胞转分化形成的MyoF是细胞外基质的主要来源。然而，MyoF合成和分泌的胶原蛋白不易降解，破坏了细胞外基质合成和降解的动态平衡调节机制，导致大量细胞外基质异常积聚，破坏肾组织结构，导致功能性肾单位逐渐丧失。肾功能的逐渐恶化和消失是肾纤维化的最终结果。因此，肾小管间质纤维化是各种肾脏疾病发展到终末期的常见途径，这再次证明肾小管间质纤维化的程度与患者的肾功能和预后

4、密切相关。因此，早期有效地减轻和控制间质组织中的炎症细胞浸润和控制炎症反应以防止间质纤维化的发生和发展，可以延缓肾功能的恶化，并且可以改善和逆转患者的预后。(1)肾小球硬化的形成过程：1 .损伤的各种原发性和继发性原因长期持续作用于肾小球，破坏肾小球的自我调节功能，促进肾小球局部微循环障碍，导致肾小球缺血缺氧。2.由于持续缺血缺氧，肾小球毛细血管内皮功能受损，内皮细胞被激活。在单核细胞趋化因子(MCP-1)的引导下，血液循环中的炎症细胞(白细胞、淋巴细胞、血小板、单核细胞-巨噬细胞)被吸引渗入受损区域和系膜区，炎症细胞被激活并释放一系列炎症介质，如白介素-1、白介素-8和白介素-83.在炎症介

5、质和炎症反应的刺激下，系膜细胞和肾小球上皮细胞被激活，单核细胞被促进增殖和收缩，一系列炎症介质、细胞因子(PDGF)、生长因子(TGF)和血管活性因子(内皮素-1、血管紧张素转换酶抑制剂)被表达和分泌。促进肾小球上皮细胞融合，释放促炎因子。上皮细胞增殖导致肾小球“三高”状态，促进肾小球基底膜损伤，增加通透性，导致临床蛋白尿和血尿。4。在成纤维因子PDGF和TGF-的反复刺激下，单核细胞的表型转化为肌成纤维细胞生长因子，胶原被分泌和合成。细胞外基质积累并取代肾小球的其他固有细胞，破坏其组织结构，形成肾小球硬化。(2)肾小管间质纤维化的形成过程。肾小球中的炎症细胞(单核细胞和淋巴细胞)在趋化因子单

6、核细胞趋化因子1的引导下渗入肾间质，并释放一系列促炎因子，如白细胞介素-1、白细胞介素-2和PDGF，引起间质炎症反应。6.肾小管上皮细胞在炎症刺激和肾小球蛋白尿的共同作用下被激活。TEC通过(1)分泌促炎因子白介素-1、CTGF、碱性成纤维细胞生长因子、TGF-和PDGF，进一步加重间质炎症反应，并促进TEC增殖和肥大。(2)内皮素-1和血管紧张素的分泌促进肾小管周围血管收缩和间质缺血，导致肾小管上皮细胞凋亡和肾小管萎缩。(3)炎症刺激和表皮生长因子、IGF和TGF的过度和重复刺激-促进表皮细胞向纤维化细胞的表型转化。7。在基质和PDGF TGF的炎症反应的反复刺激下，基质中的天然成纤维细胞

7、被激活，分泌胶原，促进成纤维细胞的增殖，并与源自肾小管上皮细胞的成纤维细胞一起进行表型转分化，并转化为肌成纤维细胞。MyoF形成后，在PDGF和TGF-的刺激下，继续分泌胶原和MyoF，同时促进T1MPs和PAI的合成，抑制降解，从而破坏细胞外基质合成和降解的动态平衡调节功能，增加细胞外基质产量。9.终末期肌成纤维细胞不再受PDGF和TGF刺激，而是自发合成大量不易降解的细胞外基质，促进其沉积和聚集，替代肾单位组织，破坏肾功能，最终形成间质纤维化。(3)肾血管纤维化和硬化加速肾纤维化的形成。肾血管纤维化在肾纤维化的形成中也起着决定性的作用。由于高血压的持续存在，肾小球小动脉扩张，肾小球内的高压

8、导致肾小球缺氧和代偿性肥大。2.持续的高血压导致球部小动脉扩张，这促进了肾小管周围毛细血管压力的增加和内皮细胞的损伤，这也开始并加速了肾纤维化。3.由于肾小球压力的刺激，PDGF、血管紧张素-1和内皮素-1被释放，这进一步刺激了血管平滑肌细胞和间质成纤维细胞的增殖，导致管腔狭窄和血管硬化。4.小血管硬化导致缺血和缺氧，开始纤维化，并促进TEC凋亡、肾小管萎缩和肾单位消失。从而促进肾小球和肾小管间质纤维化的快速形成。肾纤维化的阶段肾纤维化的形成过程可分为三个阶段，第一阶段，诱导阶段：(炎症反应阶段)这一阶段的特点如下：肾小球内皮功能受损，炎症细胞被吸引浸润，炎症介质被释放，在肾小球内引起炎症反应

9、，肾小球内固有细胞被激活，促炎症因子、促纤维化细胞因子和生长因子被进一步释放。内在细胞的表型被转化，转化的内在细胞继续释放PDGF和TGF-。一方面，该因子的纤维化作用促进了受损的肾小球硬化；另一方面，它渗入肾间质并吸引炎症细胞渗入间质。炎症细胞中的单核细胞释放一系列促炎症因子和促纤维化因子，并激活间质中的成纤维细胞和管状上皮细胞，第二阶段，炎性基质合成阶段(纤维化形成阶段)这一阶段的特点：继续依赖炎性刺激，浸润性单核细胞继续释放促炎性因子和促纤维化生长因子，成纤维细胞处于持续活化和增殖状态；肾小管上皮细胞发生转分化，间充质成纤维细胞的细胞表型MyoF和由转分化产生的成纤维细胞转化为肌成纤维细

10、胞。MyoF形成后，纤维连接蛋白合成并分泌形成细胞外基质支架，然后合成类型、类型和类型的胶原成分形成细胞外基质。在此阶段，成纤维细胞在炎症刺激和纤维化生长因子的持续刺激下合成细胞外基质，从而形成肾脏固有细胞、浸润性炎症细胞，以及促炎因子和抗炎因子与肾脏中其他生物活性物质之间的相互作用，构成错综复杂的关系，最终形成纤维化。第三阶段，炎症后基质合成阶段(瘢痕形成阶段)这一阶段的特点是终末期转分化形成的肌营养因子不再依赖于原发原因和炎症刺激。成纤维因子的共同刺激的特征是细胞外基质的持续自主增殖、持续表达和分泌，以及合成和降解的不平衡，导致不容易降解的细胞外基质的大量积累，并取代健康的肾单位，其中肾单

11、位消失并且在肾脏中留下疤痕。不同阶段肾纤维化的病理和临床表现，第一阶段(炎症反应阶段)炎症反应诱发肾纤维化的病理和临床表现：(1)肾小球毛细血管内皮细胞损伤后肾小球功能改变：毛细血管通透性增加，蛋白漏出；内皮抗凝功能下降导致微血栓和微动脉瘤。肾小球“三高”状态最终导致内皮细胞凋亡和丢失。(2)肾小球系膜细胞增生，间质增多，凋亡和数量减少；MC收缩，肾小球血流量减少，肾小球滤过面积减少，肾小球滤过率降低；炎症细胞浸润，单核细胞表型转化后分泌和合成的细胞外基质增多，促进肾小球硬化。(3)肾小球上皮细胞变性，导致局灶节段性肾小球硬化和/或上皮细胞塌陷型；新月体形成(早期细胞新月体形成和晚期纤维新月体

12、形成)；细胞肥大，足突融合或消失，细胞体变薄，上皮细胞凋亡丧失。(4)在此炎症反应期，由于肾小球有较强的代偿功能，虽然有一些肾小球硬化，但如果不同时伴有肾小管和肾间质的病变，血清肌酐一般不会升高，肾功能一般不会进入失代偿期，除非肾小球滤过率略有下降。除了蛋白尿、血尿和水肿外，没有临床不适，所以这个时期也可以称为“无症状”时期。在此期间，只要炎症反应的损伤得到及时有效的控制，一般不会进入纤维化形成阶段。(5)在正常肾的病理切片中，肌成纤维细胞占正常肾组织细胞的6%，细胞外基质容量占总肾实质的510%。在此炎症反应期，肌成纤维细胞增殖和转分化，固有细胞表型增加，因此肌成纤维细胞数量和细胞外基质容量

13、增加。由于肾小球有很强的代偿功能，临床上血清肌酐不会升高。病理和临床表现为第二阶段和炎性基质合成阶段(纤维化形成阶段)(1)在肾纤维化形成的初级阶段的病理组织中，肌成纤维细胞增多，而一些肾小管上皮细胞变性并在活跃增生中死亡，一些肾小管肥大或萎缩，产生细胞外基质，炎性细胞浸润。这一时期的临床表现：肾小管功能受损，首先是夜尿增多，尿低比重，尿钾排泄减少，血钾开始增加，血压开始上升，当肾小球滤过率为35毫升/分钟时，糖尿病肾病肾小球滤过率降至45毫升/分钟，开始出现不同程度的贫血，临床上出现疲劳。(2)随着纤维化的不断发展，即当数实验室检查：不同程度的阳性细胞贫血；电解质紊乱；存在不同程度的酸碱调节紊乱，常伴有低钠血症或高钠血症、低钾血症或高钾血症、低钙血症、高磷血症和高尿酸血症等。这一时期的黄金指数：黄金储备比正常水平下降了30%以上。这一阶段的病理特点：肾小球硬化、肾小管萎