ACEI在高血压中的应用和循征医学概述

1、ACEI在治疗高血压中的应用 及循征医学概述（HOPE),主要内容,高血压的防与治 ACEI应用意义 降压治疗近况及降压治疗的现代观点 从JNC7 审视 ACEI在降压治疗的地位、价值 瑞泰临床应用性研究情况（HOPE),高血压的防与治,一、高血压治疗方法,非药物限盐，控制体重，体力活动等 药物主要,二、治疗要求,必须要求高血压病人(终身)坚持规则治疗，才能有效控制血压，保护靶器官，减少并发症。提高生活质量。,高血压的防与治,三、降压药物分类,利尿剂、b-阻滞剂、ACEI、钙拮抗剂、血管紧张素II受体阻滞剂、a-阻滞剂、其它,四、降压药的选择主要个体化治疗,依据：高血压类型及病因、血压水平、年

2、龄、性别、 有无合并症及并发症、顺应性 治疗后须随访，根据病情调整用药,ACEI应用意义,有效控制血压，保护靶器官 不仅抑制循环RAS，也抑制局部RAS 阻断缓激肽降解，使之聚集(扩血管) 增加NO释放(内皮舒张，血管保护) 增加前列环素释放(扩血管，抗血小板聚集) 阻断氧化型LDL毒性作用(抗动脉硬化) 改善胰岛素敏感性等,降压治疗近况及降压治疗的现代观点,与高血压治疗有关的研究,流行病学方面,高血压患病率(中国),58-59年79-80年90-91年目前 5.11%7.73%11.88% (三千万)(五千万)(九千万)(1.3亿),流行病学方面,知晓率、治疗率、控制率均低于发达国家 血压控

3、制在160/95mmHg 以下约10%。真正控制在理想 水平(低于120/80mmHg)约5%。 高血压是心脑血管疾病最重要的危险因素 每年高血压导致脑卒中150万(不包括腔梗) 中风发病率为120-180人/10万人，每年高血压导致新发生中风超过150万，中风年死亡率约为80120人/10万人，超过70%的幸存者存在不同程度的功能障碍。,与高血压治疗有关的研究,高血压药物治疗的认识及治疗的现代观点,采用最小的有效剂量以获得可能有的疗效而使不良反应减至最小： 为了有效防治靶器官损害，要24小时平稳降压； 单药治疗效果不够时主张联合用药,关键点： 降压药物必须具有良好的耐受性 能预防(逆转)心、

4、脑、肾、血管、靶器官损害 能有效控制血压 减低心血管病的长期死亡率和发病率,遵循“循证医学”选择理想抗高血压药物,循证医学(Evidence-Based Medicine) 概念： “谨慎准确而明智地应用当代最佳的证据(资料)，对自己所面临的个体患者的医疗处理做出决策”,- Sackett,循证医学发展背景,由于： 按传统方法(个人经验，专家意见等)决定临床诊治有局限性 知识快速更新，扩充与临床医生工作繁忙产生矛盾 知识不能快速，有效转换为效益 因难以正确评价与选择药物，治疗方案，与卫生经济学的要求(平衡价格/效益)距离甚远 临床治疗有单纯的控制症状转向对疾患的转归，重视了治疗的根本目标； 某

5、些利益侵蚀了合理医疗与职业道德，仍存在没有验证，没有疗效的治疗等,循证医学发展背景,目的：是临床医生更好的应用当代最新成果作为依据做出治疗决策 以什么为依据指导自己的医疗实践？ 传统模式：临床经验是可靠的，依据掌握病机，病生原理是以指导临床实践，熟练的技能及临床经验是指导实践的基础 循征医学：积累经验，掌握疾病的发病机理是必要的，但直觉的，不严谨的缺乏系统的临床经验不能作为指导临床实践的全部依据，强调来自系统得到的最终证据，要掌握正确评价方法，对正确认识和引用研究结论至关重要,循证医学发展背景,要求：采用信息技术与逻辑方法查询，选择、评估，运用最新资料 循征医学意味着什么？,临床研究,临床能力

6、实践积累,可信的临床证据,临床决定,以往的临床经验,个例病人,循证医学,近年来高血压防治的巨大进展，大量的随机试验的开展是循证医学应用的最佳典范。 JNC的发表，WHO/ISH 指南的提出，中国高血压防治指南的发布是循征医学原则在高血压方面应用的体现与成果，对指导临床医生具有重要价值。,“试验指南教育”过程,治疗治疗高血压的现代观点,强调高血压的综合评估(高血压病因评定，靶器官损害评定，心血管危险性总体评定，血压评定，合并症评定等) 降压是手段，目的是保护靶器官 强调长期的有效治疗 降压治疗同时必须消除其它危险因素 治疗不能影响生活质量，才能做到 STAY ON THERAPYTM,新的治疗准

7、则的制定(一),70年代高血压治疗多样性(根据RAAS，Laugh提出) 80年代高血压阶梯治疗(根据美国退伍军人总署高血压研究) 90年代个体化治疗 93年后JNC，WHO/ISH，中国高血压治疗指南的制定,新的治疗准则的制定(二),JNCWHO/ISH中国 I1976y1978y1959y(西安心血管病学术会议) II1980y1989y1964y(兰州心血管病学术会议) III1984y1993y1974y(北京高血压普查工作会议) IV1988y1999y1979y(郑州心血管流行病学及人 群防治汇报讨论会) V1933y1999y(中国卫生部/中国高血压联盟) VI1997y VII

8、2003.5.21,从JNC 7审视ACEI 在降压治疗中的地位与价值,美国国家联合委员会关于高血压 预防、检测、评估与治疗第七次报告(JNC 7),摘 要,“美国国家联合委员会关于高血压预防、检测、评估与治疗第七次报告(JNC 7)”是预防和治 疗高血压的新指南。主要内容是：,50岁以上成人、收缩压(SBP)140mmHg是比舒张压(DBP)更严重的心血管疾病(CVD)危险因素； 血压从115/75mmHg 起，每增加20/10mmHg，CVD的危险性增加一倍；55岁时血压正常的人，未来患高血压的危险性为90； 收缩压120-139mmHg或舒张压80-89mmHg，为高血压前状态(preh

9、ypertensive)，患者需改变生活方式以预防CVD； 噻嗪类利尿剂应该用于大多数无合并症的高血压患者，可单独或与其他类别的降压药联合应用。存在高危险因素时，应加用其他类别的降压药(ACEI，ARBS，b受体阻滞剂，CCBs )； 大多数高血压患者需要2种或2种以上的降压药达到目标血压(140/90mmHg，伴糖尿病或慢性肾病的高血压患者应130/80mmHg)； 如血压超过目标血压20/10mmHg以上，开始治疗时即应考虑选用2种降压药，其中一种应为噻嗪类利尿剂； 只有在患者积极配合治疗，并采取健康的生活的前提下、临床医生认真选用的最有效的治疗方案才能够有效控制血压。患者对治疗效果满意并

10、信任医生时，会更好的配合治疗。情感交流可使医生赢得信任，有助患者配合治疗； 指南起草委员会最后指出，主管医生得意见对患者的治疗至关重要。,JMJA. 2003;289:2560-2572,抗高血压药物分类,利尿剂 b-阻滞剂 钙拮抗剂 ACE抑制剂 a-阻滞剂 AIIRA(血管紧张素II受体阻滞剂),抗高血压药物的发展,利血平 (1949),普奈洛尔 (1965),氢氯噻嗪 (1958),维拉帕米 (1963),呋塞米 (1964),硝苯地平 (1975),哌唑嗪 (1977),缬沙坦 (1997),卡托普利 (1981),氯沙坦 (1995),AT1受体拮抗剂,ACEI,a 受体阻滞剂,钙通

11、道阻滞剂,b 受体阻滞剂,利尿剂,1950,1960,1970,1980,1990,2000,降压药物的应用,理想降压药物应具备的条件 有效控制血压 保持器官良好的血流灌注 预防和逆转高血压引起的心、脑、肾、血管结构改变 能减少或不增加心血管危险因素 (如脂质、糖、尿酸代谢） 能使接受治疗者有良好的生活质量 服用方便，易为病人接受和坚持,起始药物选择 JNC 7JNC 6 心衰利尿剂，b阻，ACEI，ACEI， b阻，二氧吡啶ARB，ald阻长效CCB 心梗 b阻，ACEIb阻，ACEI，非二氧吡啶 长效CCB 高危利尿剂，b阻，ACEI，（） CCB 糖尿病利尿剂，b阻，ACEI ，ACEI

12、 ， b阻，CCB， ARB，CCB利尿剂，ARB， 慢性肾脏病 ACEI ， ARB，多类降压药物，ACEI， ARB， 预防中风复发利尿剂，ACEI ， （）,为什么JNC 7中药物强适应证ACEI得天独厚,药物强适应证的临床试验和指南依据,*应用于强适应证的抗高血压药物是基于临床试验的有益结果和现用的指南。治疗强适应证和治疗高血压同样重要。 临床试验证实可从某类抗高血压药物中获益的情况,ACEI是唯一拥有全部 6个强适应证的一线抗高血压药物 ACEI被列为适合 6项强适应证有循证医学大量依据为基础,ACEI应用性研究,一、ACEI降压作用 疗效确切，降压机制涉及到： 作用于循环RAS，减

13、少血浆AII水平 作用于组织(局部)RAS，包括血管内皮细胞的ACE 其它如 减少神经末梢去甲肾上腺素释放； 减少内皮素形成、释放； 增加缓激肽和前列腺素的形成； 抑制醛固酮分泌，增加肾血流量，减少水钠潴留等 各种ACEI 降压起效时间，持续时间，控制血压稳定等有差异,ACEI应用性研究,二、ACEI对靶器官保护作用 (一) 此类药保护靶器官仅仅由于其降压作用？更重要的是其非压力依赖性作用： 如阻断胶原纤维增生； 改善血管内皮功能； 减少蛋白尿； 抑制内皮素； 抑制交感活性； 改善糖、脂质代谢；利尿(促使对心钠素敏感)等,ACEI应用性研究,二、ACEI对靶器官保护作用 (一) 根据循证医学认

14、为，应用ACEI 医学临床实践的新模式循证医学其概念为“谨慎准确而明智地应用当代最佳的证据(资料)，对自己所面临的个体患者的医疗处理作出决策”。 ACEI疗效的证明来源于一系列临床研究结果，此结果充分提供了这类药能显著改善心、脑、肾、血管预后的有力证据。 因此ACEI这些“最佳可利用”的临床研究结果(信息)有益于医生选择理想的抗高血压药物。,ACEI应用性研究,二、ACEI对靶器官保护作用 (一) SOLVD (左心室功能不全研究) HOPE (心脏转归预防评估) AIPRI (苯那普利治疗预防各种病因引起的肾脏衰竭的进展) FAMIS (福辛普利在AMI中的研究) PROTECT (欧洲培哚

15、普利消退血管增厚试验) PROGRESS (培哚普利预防再卒中研究) 证实了ACEI控制血压以外的益处保护靶器官，降低心血管 疾病死亡率和心血管事件,ACEI应用性研究,ACEI 对靶器官保护作用 (二) 对心脏作用的研究 预防、逆转LVH，预防、治疗心梗后左室“重构”，改善心室功能，控制、治疗心衰，抗心肌纤维化等最终减少心脏事件，心脏疾病死亡率 对高血压肾病、糖尿病肾病的肾脏保护作用 减少蛋白尿，预防肾脏病变，延缓肾功能恶化，减少终末期肾衰发生，预防糖尿病肾脏病变，缓解糖尿病肾病进展 对血管保护研究 改善血管内皮功能，使动脉中层/腔径比值正常化，改善动脉顺应性，延缓动脉粥样硬化进展等,ACE

16、I应用性研究,三、ACEI的特点： 保护或增加重要器官血流 (rCBF、GFR) 降低前、后负荷，不影响心脏收缩和传导，不引起交感RAS反射性激发 轻度利尿、钠作用，不降血钾 无中枢抑制剂和体位性低血压反应，停药后无血压反跳 能改善血管顺应性，调整内皮舒缩因子平衡 不影响糖、脂、尿酸代谢和胰岛素敏感性，甚至有益(某些) 使用方便，有效剂量范围小 顺应性好,ACEI应用性研究,选择ACEI 特殊指征： 高血压合并LVH 左室功能不全或心衰 心梗后及心肌重构 糖尿病并有微量蛋白尿 高血压伴有周围血管病变等,卡托普利/开搏通施贵宝 福辛普利/蒙诺施贵宝 依那普利/悦宁定默沙东 苯那普利/洛汀新诺华

17、赖诺普利/捷赐瑞阿斯利康 西拉普利/一平苏罗氏 培哚普利/雅施达施维雅 雷米普利/瑞泰安万特/许瓦兹,ACEI药物简介,瑞泰国内外大事纪,1999年 1月瑞泰在中国上市 瑞泰是第 8个在中国上市的ACEI 2000年里程碑性的 HOPE研究结果上市 2000年10月瑞泰获 FDA批准用于预防高危人群心脑血管事件 2000年底瑞泰进入国家基本药物目录 瑞泰已被列入 13个省市的药物报销目录(2003年7月) 合资厂生产的瑞泰于 2003年3月上市 瑞泰获得 SDA批准的用于预防高危人群心脑血管事件的适应症,瑞泰-临床应用性研究情况,一、药理学特点 脂溶性高，与心、肾、血管等组织中的ACE亲和力强

18、，尤其对组织中ACE有特异性抑制作用(能同时与组织ACE的两个活性位点结合),具有独特戊烷环结构,1.Bender N. et al. Clinical Physiology and Biochemistry 1990;8(Suppl 1):44-52,-CH2-CH2-CH-NH-CH-CO-N,CO2C2H5,H,CO2H,H,-,-,-,CH3,-,-,瑞泰 (雷米普利, 前药),H,-,H,CO2H,-CH2-CH2-CH-NH-CH-CO-N,CO2H,-,CH3,-,-,-,雷米普利拉 (活性成分),高度的脂溶性1,易于透过各种组织脏器1,瑞泰-组织特异性ACE抑制剂,可同时与组织

19、ACE的两个活性位点结合2,人内皮细胞ACE结构示意图,内皮细胞胞浆,细胞膜,2个活性位点,多肽链细胞外部分,2.Soubrie F, Alhenc-Gelas R, et al. Proc Natl Acad Sci 85, 9386-90 (1988),瑞泰-组织特异性ACE抑制剂,Unger T, Ganten D, Lang RE, J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8(Suppl.10):S75-81; Under T. et al. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8:276-85; Moursi M.et al. J Hyperte

20、nsion 1986;4 (suppl.3):S495-98,瑞泰在各个组织脏器的ACE抑制率均高于其它ACE抑制剂1,2,3,瑞泰-组织特异性ACE抑制剂,瑞泰-平稳降压，每天一次,瑞泰2.5mg，每天一次，治疗四周 (n=25),瑞泰-组织特异性ACE抑制剂,瑞泰(雷米普利) 2.5mg 相当于,卡托普利 (Captopril) 50mg,喹那普利 (Quinapril) 15mg,依那普利 (Enalapril) 10mg,苯那普利 (Benazepril) 7.5mg,赖诺普利 (Lisinopril) 10mg,西拉普利 (Cilazapril) 2.5mg,培哚普利 (Perind

21、opril) 4mg,福辛普利 (Fosinopril) 15mg,1. WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology. ATC Index with DDDs 1998,瑞泰-临床应用性研究情况,二、降压疗效 疗效确切(单一用药有效率86)，能24小时有效控制血压(T/P50)，真正确保每天一次用药即可,1. LonnEM, Yusut S, Jha P, et al., Circulation 1994; 90:2056-69 2. Finta KM, Fischer MJ, Lee L, et al., Atherosc

22、lerosis 1993; 100:149-56 3. Riezebos J, Vieeming W, Beems RB, et al., J Cardiovasc Pharmacol 1994;23:415-23. 4. Mayet, J, et al., Cardiovasc Res 1995; 30:147-152.,ACE抑制剂可能有血管内皮功能的保护作用和直接的抗动脉粥样硬化作用，包括抗血栓效应和稳定粥样硬化斑块1 。 有关的动物实验业已证实，瑞泰具有防止饮食所致的血管内皮功能退化2和粥样硬化进展的作用3 。 最新研究显示，瑞泰能使男性患者增厚的血管壁变薄4。,治疗前,治疗后,应用瑞

23、泰治疗前后，血管壁厚度的变化,瑞泰-临床应用性研究情况,三、降低中风的危险 1、减少中风危险性 HOPE研究：使致死性、非致死性中风危险性分别下降61、24。 2、能有效减少各种类型中风 HOPE研究：使缺血性中风相对危险性降低 36。 使出血性中风相对危险性降低 26。 使不明原因中风相对危险性降低 21。,HOPE研究Heart Outcomes Prevention Evaluation,研究目的：左室功能良好心血管高危患者在现行治疗基础上使用雷米普利和/或维生素E 对心血管发病率和死亡率的影响 入选病人：9541例患者，年龄 55 岁 CAD（80%）, 中风（11%）, PVD（43

24、%）病史 糖尿病合并一种或以上心血管危险因素（38%） 高血压 总胆固醇 5.2 mmol/L HDL 胆固醇 0.9 mmol/L 微量白蛋白尿 抽烟者 排除标准： EF值低于40%或有心力衰竭的患者 已经服用ACEI 或维生素E的患者,患者人群疾病史,患者病史 各种心血管病:80.6% 既往心梗:52.8% 稳定性心绞痛:54.9% 既往 CABG:25.6% 既往 PTCA:17.9% 卒中/TIA:10.8% 外周血管病/肢体血压异常:43.4% ECG显示左室肥厚: 8.4% 糖尿病:38.4%,HOPE 研究终点设定,主要终点 心肌梗死，中风或心血管死亡的发生率 次要终点 因UAP(不稳定心绞痛) 住院 血管重建术(PTCA/CABG) 颈动脉内膜切除术 外周血管重建术 发展到充血性心力衰竭,联合终点事