2型糖尿病和胰岛素

1、2型糖尿病的胰岛素治疗,为什么需要胰岛素治疗 临床常用的胰岛素剂型 哪些人需要接受胰岛素治疗 胰岛素治疗原则与方案 胰岛素强化治疗 不确定的领域,2型糖尿病的发生,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗和高胰岛素血症 但糖耐量正常,胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减,细胞功能障碍,Saltiel 45:1661,2型糖尿病的自然病程,糖尿病病程（年）,2000 国际糖尿病中心. 版权所有,胰岛素抵抗,胰岛素水平,空腹血糖,细胞衰竭,餐后血糖,可能发展 成糖尿病,血糖 (mg/dL),胰岛 功能 （%）,(11.1 mmol/L),(7.0 mmol/L),50,100,150,200,250,300,35

2、0,0,50,100,150,200,250,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,发病,2型糖尿病的发病机制中谁主沉浮？,?,胰岛素的分泌曲线,时间（小时）,朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 35.,2型糖尿病患者普遍存在胰岛素分泌模式异常,FPG 8 mmol/l,FPG 8-12 mmol/l,FPG 1215 mmol/l,FPG 18 mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰岛素平均浓度 (nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间 (分钟),Coates PA et al. Diabet

3、es Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿患者,Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502,正常人,2型糖尿病人,20g 葡萄糖,300306090120,2型糖尿病胰岛素一相分泌缺失,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病,-健康对照,2型糖尿病患者静注葡萄糖 后的血浆胰岛素应答减低,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病患者(n=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,70

4、0,600,500,400,300,200,100,健康对照者(n=14),胰岛素分泌速率 pmol/min,2型糖尿病人的胰岛素分泌模式,UKPDS 证实：-细胞功能进行性衰竭,100,80,60,40,HOMA, diet-treatedn = 376,时间 (年),100,-细胞 功 能 (% ),80,60,40,20,0,每年下降 4%,Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40 (Suppl):S215.,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,1,2,3,4,5,6,0,诊断时-细胞的功能,胰岛素分泌波动小而不规则 缺乏进餐后第一时相胰

5、岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低 两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素原分泌在早期增加 晚期胰岛素的分泌缺乏,2型糖尿病患者胰岛素分泌特点,为什么需要胰岛素治疗 临床常用的胰岛素剂型 哪些人需要接受胰岛素治疗 胰岛素治疗原则与方案 胰岛素强化治疗 不确定的领域,胰岛素的发展史,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,正规胰岛素（诺和灵R、优泌林R）,时间（小时）,相对胰岛素作用,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,中性可溶性人胰岛素 无色澄清溶液 可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴,起始作用时间:

6、0.5至1小时 最大作用时间:1至3小时 作用维持时间:8至10小时,达峰时间2-4 hr,速效类似物（诺和锐、优泌乐）,时间（小时）,相对胰岛素作用,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,门冬氨酸胰岛素、赖脯胰岛素 无色澄清溶液 可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴,起始作用时间:5分钟 最大作用时间:1小时 作用维持时间:4小时,达峰时间1 hr,NPH（诺和灵N、优泌林N）,时间（小时）,相对胰岛素作用,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,始作用时间：1.5小时 最大作起用时间：4至12小时 作用维持时间：24小时,低精蛋白锌人胰

7、岛素 白色混悬溶液 皮下注射,预混胰岛素（诺和灵30R、50R,优泌林70/30）,时间（小时）,相对胰岛素作用,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,始作用时间：0.5小时 最大作起用时间：4至12小时 作用维持时间：24小时,双时相低精蛋白锌人胰岛素 白色混悬溶液 皮下注射,预混胰岛素类似物（诺和锐30、优泌乐25）,时间（小时）,相对胰岛素作用,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,始作用时间：0.5小时 最大作起用时间：1至12小时 作用维持时间：24小时,双时相胰岛素类似物 白色混悬溶液 皮下注射,甘精胰岛素（来得时）,时间

8、（小时）,相对胰岛素作用,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,胰岛素类似物 无色澄清溶液 皮下注射,始作用时间：2小时 最大作起用时间：作用平稳 作用维持时间：24小时,为什么需要胰岛素治疗 临床常用的胰岛素剂型 哪些人需要接受胰岛素治疗 胰岛素治疗原则与方案 胰岛素强化治疗 不确定的领域,2型糖尿病胰岛素治疗指征,口服降糖药后仍持续高血糖（HbA1c7.5%） 无法控制的体重减轻 成人隐袭性自身免疫性糖尿病(LADA) 肾病或肝病进展期 对口服药有过敏反应 并发事件:心梗, 脑血管意外, 急性病, 外科手术 预备怀孕的妇女以及妊娠糖尿病 严重感染 难以分型的消

9、瘦患者,CODIC：目前的口服降糖药无法达到 HbA1C的良好控制,控制良好 6.5%,7.65,7.41,7.55,7.47,7.54,7.44,MET,SU,-Glucobay,MET+SU,MET+ -Glucobay,SU+ -Glucobay,7.5,6.5,控制一般 6.5 7.5%,控制差 7.5%,ISIS Therapy Monitor Phase VI, 2002 (ex-Avandia) Asia-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. Type 2 Diabetes Practical Targets and Treatments.

10、2002.,平均 HbA1C (%),n=2729,CODIC：目前的口服降糖药无法达到血糖的良好控制,控制佳 4.4 6.1 mmol/L,9.02,7.96,8.45,8.53,8.74,8.24,MET,SU,-Glucobay,MET+SU,MET+ -Glucobay,SU+ -Glucobay,7.0,6.1,控制一般 7.0 mmol/L,控制差 7.0 mmol/L,ISIS Therapy Monitor Phase VI, 2002 (ex-Avandia) Asia-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. Type 2 Diabetes

11、 Practical Targets and Treatments. 2002.,平均 FPG (mmol/L),n=2729,Road Map to Achieve Glycemic Goals: Nave to Therapy (Type 2),Initial A1C%,Achieve ACE Glycemic Goals ( FPG, PPG, and A1C ),Intervention,Continuous Titration of Rx ( 2 - 3 months ),If 6.5% A1C Goal Not Achieved,Assess FPG and PPG,Monitor

12、 / adjust Rx to maximal effective dose to meet ACE Glycemic Goals,Target: PPG and FPG,Monitor / adjust Rx to maximal effective dose to meet ACE Glycemic Goals,Lifestyle Modification,Lifestyle Modification,If 6.5% A1C Goal Not Achieved,ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force Paul S. Jellinger, MD, MACE

13、, Co-Chair Jaime A. Davidson, MD, FACE, Co-Chair Lawrence Blonde, MD, FACP, FACE Daniel Einhorn, MD, FACP, FACE George Grunberger, MD, FACP, FACE Yehuda Handelsman, MD, FACP, FACE Richard Hellman, MD, FACP, FACE Harold Lebovitz, MD, FACE Philip Levy, MD, FACE Victor L. Roberts, MD, MBA, FACP, FACE,E

14、ndocr Pract. 2007;13:260-268,ACE Glycemic Goals 6.5% A1C 110 mg/dL FPG 110 mg/dL Preprandial 140 mg/dL 2-hr PPG,Access Roadmap at: ,*Available as exenatide 1Indicated for patients not at goal despite SU and/ormetformin or TZD therapy; incretin mimetic is notindicated for insulin-using patients 4Pref

15、erred first agent in most patients 5Rapid-acting insulin analog (available as lispro, aspart and glulisine), inhaled insulin, or regular insulin 6Appropriate for most patients 72 or more agents may be required 8Analog preparations preferred 9Available as glargine and detemir 10A recent report (NEJM;

16、 6/14/07) suggests a possible link of rosiglitazone to cardiovascular events that requires further evaluation. 11Cannot be used in NYHA CHF Class 3 or 4,2007 AACE. All rights reserved. No portion of the Roadmap may be altered, reproduced or distributed in any form without the express permission of A

17、ACE.,为什么需要胰岛素治疗 临床常用的胰岛素剂型 哪些人需要接受胰岛素治疗 胰岛素治疗原则与方案 胰岛素强化治疗 不确定的领域,胰岛素治疗的原则,遵循治疗达标的原则 应尽可能恢复生理性胰岛素分泌模式 应简便易行，克服传统方案的复杂性 正确掌握开始胰岛素治疗的时机 通过选择适当的胰岛素制剂和方案最大限度地避免低血糖 要让患者自身在糖尿病管理的综合团队中发挥重要作用 制定有效的胰岛素剂量调整方案,治疗方法,胰岛素的补充治疗 胰岛素的替代治疗,2型糖尿病胰岛素治疗的补充疗法,原来足量口服降糖药的基础上加睡前（或早晨应用）注射一次中效胰岛素或长效胰岛素能使大部分病人的空腹血糖迅速达到严格的控制水平

18、，又不致发生严重的低血糖。体重增加较少,所用胰岛素剂量因人而异，按空腹血糖来调整。,胰岛素和OHA联合应用的理论基础,口服药主要和辅助的作用仍然得到发挥 内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用 节省外源性胰岛素 降低医源性高胰岛素血症 减少胰岛素的副作用如体重增加、心血管并发症等 低血糖危险性减低,空腹血糖正常化： 治疗达标A1C7%的核心,Monnier L , et al, Diabetes Care. 2003;26(3):881-5,餐后血糖,空腹血糖,HbA1C,贡 献 率,7.3,7.3-8.4,8.5-9.2,9.3-10.2,10.2,空 腹 血 糖,加用NPH或Glargine-T

19、REAT TO TARGET,Riddle MC, et al. Diabetes Care 26:3080-3086, 2003.,本研究是一项针对756例肥胖型2型糖尿病人进行的为期24周临床研究 入组时病人已应用一种或二种口服药 (磺脲类, 双胍类, 噻唑烷二酮类, 餐时血糖调节剂),Riddle MC, et al. Diabetes Care 26:3080-3086, 2003.,开始治疗12周后FPG和HbA1c明显下降, BG; time,Riddle MC, et al. Diabetes Care 26:3080-3086, 2003.,24周后的结果：FPG 和 HbA1

20、c,Riddle MC, et al. Diabetes Care 26:3080-3086, 2003.,NPH或Glargine与二甲双胍合用-LANMET study,本研究比较口服二甲双胍的2型糖尿病患者分别联合应用NPH胰岛素或甘精胰岛素(Glargine)对血糖控制状况的影响及相关的低血糖危险。 本研究为持续36周的随机公开的多中心平行试验，共观察110名血糖控制较差(HbA1c8%)的患者。,Yki-Jarvinen H, et al.Diabetologia 49:442-451,2006 .,Yki-Jarvinen H, et al.Diabetologia 49:442-

21、451,2006 .,0-36周FPG与HbA1c的变化,Yki-Jarvinen H, et al.Diabetologia 49:442-451,2006 .,Glargine NPH,Glargine NPH,FPG结果： Glargine+MET组(n=16,180)，从11.3mmol/L下降到5.7mmol/L； NPH+MET组(n=13,106) ，从11.0mmol/L下降到6.0mmol/L。,HbA1c结果： Glargine+MET组，从9.13%下降到7.14%； NPH+MET组，从9.26%下降到7.16%。,来得时组比预混胰岛素组更有效地降低A1c,*Inten

22、t-to-treat analysis. OAD=oral anti-diabetic drug. Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9,来得时组降A1C的作用优于每天二次预混胰岛素（LAPTOP研究）,替代治疗的方法（一）,每日两次预混 早餐前约2/3日总剂量，70NPH覆盖白天；晚餐前1/3日剂量左右 30R或50R(注意NPH量) 适应症：1型DM尚存部分内生胰岛素功能 2型DM自我监测及知识性好 禁忌症：内生胰岛素功能差的DM,预混两次注射模式图,时间（小时）,相对胰岛素作用,8,10,12,14,16,18,20,22,24,2

23、,4,6,6,早餐前,晚餐前,替代治疗的方法（二）,四次注射 R R R 甘精胰岛素（或NPH） 睡前 目前临床上常使用的方案， 符合大部分替代治疗 适应证：基础胰岛素缺乏者,四次注射模式图,时间（小时）,相对胰岛素作用,8,10,12,14,16,18,20,22,24,2,4,6,6,早餐前,晚餐前,中餐前,生理性的胰岛素分泌,朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996,胰岛素 (mU/L),10,20,30,40,50,60,70,0,时 间,正常游离胰岛素 (平均),进餐,进餐,进餐,替代治疗的方法（三）,五次注射 R R

24、R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH 睡前 两次NPH占3050日剂量， 三次R占其余部分，皮下注射给药 胰岛素泵治疗,基础量胰岛素剂量调整策略,预混胰岛素剂量调整策略,为什么需要胰岛素治疗 临床常用的胰岛素剂型 哪些人需要接受胰岛素治疗 胰岛素治疗原则与方案 胰岛素强化治疗 不确定的领域,胰岛素强化治疗,重症监护病房的强化治疗 早期糖尿病的强化治疗,研究人群：需要住ICU的危重疾病患者1548例 常规治疗组：血糖12mmol/L50ml NS+胰岛素50U输液泵使血糖水平维持在10.0 11.1mmol/L强化治疗组：血糖6.1mmol/L50ml NS+胰岛素50U输液泵使血糖水平维持在

25、4.4 6.1mmol/L,Intensive Insulin Therapy in Critically Ill Patients,Intensive Insulin Therapy in Critically Ill Patients,Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001;345:1359-1367,研究人群：需要住ICU的危重疾病患者1200例 常规治疗组：血糖12mmol/L50ml NS

26、+胰岛素50U输液泵使血糖水平维持在10.0 11.1mmol/L强化治疗组：血糖6.1mmol/L50ml NS+胰岛素50U输液泵使血糖水平维持在4.4 6.1mmol/L,Intensive Insulin Therapy in the Medical ICU,Intensive Insulin Therapy in the Medical ICU,Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 2006;354:449-461

27、.,DIGAMI研究 胰岛素葡萄糖在糖尿病患者急性心肌梗塞中应用研究,研究目的 研究静脉输入胰岛素葡萄糖是否能够通过改善代谢状态而降低糖尿病心梗患者的初始死亡率，以及在心梗后早期进行调节代谢能否改善预后 620 名患者（306人进行静脉输入胰岛素葡萄糖，314人进行传统治疗）,DIGAMI: Follow up glycemic control,Copyright 1997 BMJ Publishing Group Ltd.,Malmberg, K. BMJ 1997;314:1512,Fig 1 Actuarial mortality curves during long term foll

28、ow up in patients receiving insulin-glucose infusion and in control group among total DIGAMI cohort. Absolute reduction in risk was 11%; relative risk 0.72 (0.55 to 0.92); P=0.011,DIGAMI: Mortality Data,DIGAMI 2（糖尿病合并急性心梗患者强化胰岛素治疗）,共1253例T2DM患者入选（平均年龄68岁，男性占67%） 随机分成3个治疗组 组：短期胰岛素-葡萄糖输注长期胰岛素治疗(474例) 2组：短期胰岛素-葡萄糖输注后给予常规降血糖治疗(473例) 组遵循常规治疗方案(306例),Copyright restrictions may apply.,Malmberg, K. et al. Eur Heart J 2005 26:650-661; doi:10.1093/eurheartj/ehi199,Glucose control expressed as