反复自然流产的规范化治疗PPT课件

1、复发性自然流产的标准化治疗，概述，复发性自然流产的定义；连续两次或两次以上自然流产的习惯性流产；连续3次以上自然流产的自然流产发生率为15%。在12%的复发性流产妇女中，复发性流产约占1%和5%，复发性自然流产的风险随着流产次数的增加而增加。在第一次怀孕时，自然流产的发生率约为11-13%，有一次自然流产史的流产率约为13-17%。两次自然流产后，流产的复发风险大约是第一次妊娠的三倍。常见原因(40P%)、染色体因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、不明原因的类型(50%)、与免疫相关(80年代中后期)、自身免疫型、同质免疫型、临床治疗困难、病因系统性和综合性筛查不足、与免疫相关的RSA分类、

2、诊断不完善、免疫发病机制不明确、缺乏针对性治疗、疗效不理想。抗磷脂抗体综合征(APAS)主要与三种自身免疫性疾病及相关自身抗体有关，与患者的APA有关，常伴有血小板减少和血栓栓塞。系统性红斑狼疮干燥综合征是APS的发病机制，通过与2GP1结合干扰其抗凝血功能，阻止前列环素的合成，导致血栓素/前列环素比例失衡，引起全身和胎盘血管痉挛和缺血。血栓形成促进血小板聚集，加速血栓形成，抑制蛋白C的活性，导致血栓形成，抑制纤溶酶原向纤溶酶的转化，并导致纤维蛋白聚集。同免疫RSA，母胎间免疫调节失衡机制复杂，排除了以下因素：染色体异常、生殖器解剖异常、内分泌异常、感染因素、自身免疫、妊娠维持成功。主要观点依

3、赖于母胎间的免疫平衡，即正常妊娠胚胎作为半同种异体移植物的维持依赖于母胎间免疫关系的平衡，表现出一种特殊类型的免疫耐受，即妊娠免疫耐受。 妊娠类似于半同种异体移植，可能的机制为同型RSA，生殖道局部免疫中存在母胎间的解剖屏障，胚胎组织表面缺乏经典的MHC和MHC类分子。 然而，非经典的HLA-G分子在妊娠期间表达蜕膜免疫活性细胞(NK、T、巨噬细胞)的保护性免疫应答，这增强了细胞因子的出现，例如阻断抗体特异性或非特异性血清抑制因子EPFPIBF、蜕膜、滋养层串扰、蜕膜、滋养层、NK、T、巨噬细胞、母胎界面免疫功能细胞外周NK(PBNK)细胞和URSA PBNK细胞子宫自然杀伤、uNK)细胞调节

4、性T细胞、Treg)巨噬细胞TH1/TH2细胞白细胞介素-6(白介素-6、白介素-6)血小板聚集试验反映了血小板聚集功能。FIB 6g/L为异常d-二聚体同型半胱氨酸APS，诊断为免疫性RSA，实验室检查为反复自然流产史的自身免疫性RSA，显示前交叉韧带和/或抗2gp-1抗体和外周血LAC均为两次阳性(间隔6周)以上和/或伴有其他自身免疫性疾病和相关自身抗体，其中排除了染色体、解剖感染和内分泌因素。同一免疫RSA的反复自然流产史中无活产、死产或死产史。自身抗体阴性排除自身免疫性疾病、阻断抗体阴性、自身免疫性疾病的预防和治疗、自身免疫性疾病的一线治疗、免疫抑制、阿司匹林、肝素、IVIG、同种型自

5、身免疫性疾病的一线治疗、主动免疫治疗、丈夫或第三个人淋巴细胞CsA、IVIG的二线治疗、同种型自身免疫性疾病的预防和治疗-主动免疫治疗。1981年，Beer和Taylor首次应用免疫原：原则上，丈夫或无关的第三个人的淋巴细胞免疫次数被阻断，抗体变为阳性。孕前加强2-4次，孕后间隔3周。注射的淋巴细胞数为20-120106(10-20106)，注射部位在两侧上臂皮肤。55-100%(本中心维持在85%)，主动免疫治疗适应证，夫妻染色体核型分析正常，无生殖器畸形，内分泌检查正常，TORCH试验阴性，自身抗体试验阴性，微淋巴细胞毒性试验阴性或其他封闭抗体试验阴性。夫妻双方同意在接受主动免疫治疗前签署

6、知情同意书，并在主动免疫治疗前进行常规检查。肝肾功能正常的ABO血型和Rh血型献血者，如无异常，可进行3个月的检测。主动免疫疗法监测指标(可能的机制)，诱导阻断抗体产生Th1/Th2细胞因子，抑制或降低抗人绒毛膜促性腺激素抗体的活性(HCGA)，HCGA产生增加人绒毛膜促性腺激素、卵泡刺激素和黄体生成素的活性，减少自然杀伤细胞的数量，增加毒性活性，并增加患者外周的Treg数量。主动免疫疗法的副作用，对传染性疾病(如肝炎、艾滋病毒等)输血的过敏反应。Tanaka等人报告了一例新生儿血小板减少症(母亲血液中的血小板HLA IgG)，杜邦等人治疗了117例，2例有细胞抗体(抗-c和抗-Jkb c)，

7、主动免疫治疗存在问题。缺乏具体的诊断指标，病原学筛查不够严格或仅筛查部分病因，过度治疗方案不完善，实验室条件有限，操作规范亟待加强。严格的病因筛选是主动免疫治疗成功的关键。明确诊断免疫原则，强调现场准备，注重质量和生物安全评价，加强孕后免疫。同型RSA的防治被动免疫疗法，适应症均用于主动免疫疗法，且NK细胞活性效果良好。IgA缺乏症患者禁止进入IVIG。常用剂量为25克/天或350-500毫克/千克，每21-28天使用一次，连续3天，持续到怀孕26天。400-500mg/(kgd ),每周一次，连续1-3天，持续12-14周。每次200毫克/千克，妊娠后4周至妊娠后26-32周一次；在妊娠5-

8、9周期间，IVIG剂量为25g/每周一次，在妊娠9周至妊娠14周期间，每两周一次。IVIG在单个治疗过程中的应用，即在妊娠后第4-7周的免疫球蛋白20g/d，同型RSA-IVIG的机制，被动输入封闭抗体以调节自然杀伤细胞的数量和活性，Th1/Th2细胞因子的平衡和T细胞的功能，同型RSA-IVIG的优点，在妊娠前不需要做任何治疗，它仍然可以用于那些在淋巴细胞主动免疫治疗中无效的人。无需进行复杂的免疫学检查来避免人类白细胞抗原异常免疫反应，这对于自然流产的老年妇女仍然有效。IVIG有缺点和副作用。免疫球蛋白最昂贵的副作用是头痛、肌痛、发烧、发冷、头晕、恶心和呕吐。IgA缺乏症患者输注IVIG后可

9、产生抗IgA抗体，而IVIG回输后可发生过敏反应，并有少数病例发生溶血，故IVIG对IgA缺乏症患者。有偏头痛病史的患者在接受IVIG治疗时，很容易诱发头痛和无菌性脑膜炎。IVIG含有蔗糖等稳定剂，这很容易导致肾小管坏死和肾衰竭。因此，在IVIG治疗中应注意肾功能的检测。，自身免疫性RSA治疗-免疫抑制，一线药物肾上腺皮质激素(泼尼松)低剂量应用(5mg/d)，如有并发症，将根据病情进行调整。治疗过程在妊娠前一个月开始，并在整个妊娠周内持续定期监测抗体滴度副作用。自身免疫性RSA治疗-抗凝，低分子量肝素(LMWH)依赖凝血酶抑制剂对血小板几乎没有影响，很少引起出血倾向。没有胎儿畸形的报告。它不

10、能通过胎盘，胎盘不会导致胎儿出血。牛奶中无分泌物为5000-10000单位/天。根据日剂量监测，调整剂量。阿司匹林可抑制血小板聚集12.5-75毫克/天，在怀孕前的一月使用。它可以持续整个孕期。根据PAGT调整剂量没有明显的副作用，不会增加胎儿畸形率，也不会增加胎儿和新生儿出血事件。自身免疫性RSA疗法- IVIG，二线药物机制降低了体内自身抗体的滴度，中和了致病性自身抗体与IgM和IgG表面表位的结合，后者对B细胞产生负反馈并影响抗体产生IVIG。通过饱和保护性转运受体FcR，加速了致病性IgG的分解，并提高了糖皮质激素与受体之间的亲和力。通过Fc受体阻断APA与血小板的结合和激活，用皮质类

11、固醇和抗凝剂治疗适应症。综上所述，40%-50%的RSA与母胎免疫失衡有关。RSA的免疫发病机制是复杂的。对于RSA，没有国际公认的诊断标准。重视对患者血栓前状态的诊断非常重要。免疫治疗的疗效是肯定的。要严格掌握适应症和临床应用。1.什么样的情况下应该检查封闭抗体，自然杀伤细胞和Treg细胞，以及那些已接受封闭抗体治疗2次或更多次的复发性流产未能植入2次或更多次原因不明的体外受精或流产原因不明的胎儿生长受限，羊水过少妊娠，死产史？2.阻断抗体、自然杀伤细胞和Treg细胞的反复检查是否属于阻断抗体、其他细胞免疫和体液免疫。不要重复。它们都属于同免疫RSA之一，是指母体对胚胎父抗原的异常识别，导致

12、母体封闭抗体的缺乏和其他异常的细胞和体液免疫，使胚胎遭受异常免疫系统的攻击，导致反复流产。3.如何在妊娠前用封闭抗体治疗两次是一个疗程，停药一周，如果是阳性则在妊娠前加强主动免疫两次，停药一周，如果是阴性则加强主动免疫两次，如果是阳性则在妊娠前加强主动免疫两次，停药一周，如果是阴性则主动免疫两次，然后在移植后被动免疫。自然杀伤细胞自然杀伤细胞属于淋巴细胞谱系的细胞群，称为大颗粒淋巴细胞。自然杀伤细胞是人体自然免疫系统的重要组成部分，具有细胞毒作用。它可以自发杀死一些靶细胞，而不需要抗原致敏或抗体。自然杀伤细胞可分为外周血自然杀伤细胞和子宫自然杀伤细胞。免疫系统中有30种不同类型的淋巴细胞。自然

13、杀伤细胞根据细胞膜表面标记可分为两种亚型：CD 56CD-16占大多数，超过90%，具有免疫抑制和免疫营养功能，对胚胎起到免疫保护和营养作用；CD 56CD 16含有细胞溶解颗粒，可以免疫杀死和排斥胚胎。自然杀伤细胞活性的增强可能是复发性口腔溃疡的原因之一。UNK细胞能分泌多种细胞因子，通过自分泌或旁分泌参与调节母胎界面免疫反应，促进滋养层细胞的侵袭，重铸子宫螺旋小动脉，促进胚胎存活。UNK细胞激活能直接溶解和破坏滋养层，Th1细胞因子的过度分泌导致Th1/Th2失衡，胎盘血管产生血栓，胎盘生长受到抑制，导致胚胎损伤和流产。Treg细胞是新近发现的具有重要免疫调节功能的T细胞亚群，在母体和胎儿

14、免疫耐受中发挥重要作用，并具有两个功能特征：低反应性免疫调节功能可能通过以下两种机制发挥：一方面，它通过细胞间的直接或间接接触发挥作用，并广泛参与自身免疫耐受、类似同种异体移植的移植和肿瘤免疫调节，以维持机体内环境的稳定；另一方面，通过分泌多种细胞因子如白细胞介素10、TGF等免疫抑制因子，间接发挥免疫抑制功能，有利于胚胎生长。已证实CD4 CD25 Treg参与母胎耐受的形成，并在维持妊娠中发挥重要作用。5.如何治疗自然杀伤细胞和Treg细胞？回顾自然杀伤细胞和Treg细胞可以采用主动免疫疗法和被动免疫疗法的频率。如果时间允许，可以先进行主动免疫治疗，通过主动免疫治疗可以增加Th2，从而优先考虑细胞增殖，平衡免疫耐受，达到预防流产的效果。它也可以是直接的和被动的免疫疗法，而且成本稍高。与封闭抗体一致，注射后一周复查。自然流产的6.2倍。有必要治疗阴性封闭抗体吗？主动免疫治疗适用于3次或更多次的患者，但不适用于少于2次的患者，因为一些阻断抗体阴性的患者也可以生下正常的孩子，并且他们在与患者充分沟通后仍需要再次接受治疗，因为主动免疫治疗仍然存在感染风险。在主动免疫疗法中你会怀孕吗？建议避孕以避免因封