米力农大课版1.ppt

1、正性肌力药物-米力农的临床应用,北京大学第九临床医学院 北京铁路总医院 陈 炜,急性心衰的治疗目标,血流动力学: 肺毛细血管楔压18mmHg 心输出量和/或每搏输出量 结局 : 重症监护室治疗时间缩短 住院时间减少 再次住院间隔时间延长 死亡率下降 耐受度: 治疗措施撤换低 副作用减少,临床: 症状(呼吸困难和/或乏力)减轻 临床体征减少 体重减轻 尿量增多 组织摄氧量增多 实验室检查 血清电解质正常 BUN和/或肌酐 s-胆红素 血浆BNP 血糖正常,急性心衰药物治疗的目的,减轻中央循环充血和水肿，改善全身灌注。 降低心肌氧耗，增加冠脉灌注。 维持合适的心率。 恢复压力感受器功能，逆转神经激

2、素的激活。 恢复心脏大小，形状，促进心脏和血管的修复. 提高和改善生活质量。,心衰的药物及非药物治疗,药物治疗 非药物治疗 转换酶抑制剂 再血管化（介入或手术） 利尿剂 外科手术（二尖瓣修补等） b受体阻滞剂 双心室起搏(CRT) 醛固酮拮抗剂 ICD 强心甙类 心脏移植 血管扩张剂 心室辅助装置(ECMO) 正性肌力药 人工心脏 抗凝药 超滤、血液透析 抗心律失常药物 氧疗(无创或有创通气),心衰的药物治疗,1.以改善血流动力学为主的药物 洋地黄 利尿剂 血管扩张剂 受体激动剂 磷酸二酯酶抑制剂 2 .以改善神经体液调节为主的药物 ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂） ARB（血管紧张素2受体

3、拮抗剂） B （ 受体阻滞剂） Aldo（醛固酮）拮抗剂 肾素抑制剂 Aliskiven 促红素 darbepoetin alfa (达依泊定a),rhBNP （重组人脑钠肽-Nesiritide 奈西立肽) 新活素,正性肌力药物的种类,一、洋地黄毒甙类 ACC/AHA2005年指南建议级别 I类-IIA类 二、非洋地黄毒甙类 肾上腺素.去甲肾上腺素.异丙肾上腺素. 多巴酚丁胺（多巴胺） 磷酸二酯酶抑制剂 米力农 氨力农 钙增敏剂 Levosimendan 左西孟坦,ESC 急性心力衰竭诊断治疗指南 2005,急性失代偿心衰，其症状、临床过程、预后与 血流动力学障碍密切相关，纠正血流动力学障

4、碍是针对治疗的目标，正性肌力药物是挽救生 命的有用药物 Class a Level C （流程图）,ACC/AHA、ESC 慢性心力衰竭诊断治疗指南 2005,正性肌力药物反复或长期口服治疗心力衰竭可 增加死亡率，不推荐在慢性心衰中应用 Class Level A,2007年中国慢性心力衰竭诊断治疗指南,1.能够改善预后的药物: ACEI 受体阻滞剂 ARB Aldo 2.能够改善症状的药物: 利尿剂 地高辛 儿茶酚胺类 磷酸二酯酶抑制剂 硝酸酯类 硝普钠 二氢吡啶类钙拮抗剂,急性左心功能不全的的治疗要点,第一位是左室减负：严格控制入量，增加出量（利尿是第一位的）。 减少左室的做功：镇静，降温

5、（中心降温，外周保温） 应用血管活性药，增加左室做功：不得已而为止，为保证基本的循环需要： 儿茶酚胺类：（多巴胺、肾上腺素） 磷酸二酯酶抑制剂（米力农） 减低后负荷（硝普钠少量应用），洋地黄类的应用（作用有限）。 去除原发病因： 冠心病再血管化不充分、风心病瓣膜障碍、先心畸形矫治不满意。 手术后的心脏压塞，其它,急性右心功能不全的治疗要点,1.减少右心的后负荷（即减低肺动脉压力） 增加胶体，限制液体摄入减少间质的水肿，增加出量。 充分镇静、止痛。预防、控制肺部感染，充分引流。应用肺部保护剂（化痰、解痉）。应用呼吸机时，低CO2/高PO2最好应用体疗仪体疗, 应用降压药物（酶抑制剂、硝普钠等），

6、以能够维持的最低的体动脉压为准。 强心：以米力农、多巴酚丁胺为主；慎用多巴胺、肾上腺素，禁用去甲肾上腺素。 2.增加心脏的收缩力： 副肾、多巴胺：增加心脏的收缩力，但同时会增加肺血管阻力。 多巴酚丁胺：增加心脏收缩力，也增加心率，不增加肺血管阻力。 异丙肾：增加心率，心脏收缩力增加不明显，对肺阻力影响不大。 米力农：增加心脏收缩力，心率不变，减低肺血管阻力（最理想） 3.适当减少前负荷： 增加胶体入量并利尿，减轻肺间质的水肿，减少肺血管的阻力。,磷酸二酯酶抑制剂(PDEI）同功酶的研究,磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)茶碱-治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(50年) 其作用机制包括:PDE抑制,拮抗腺苷受

7、体,刺激儿茶酚胺分泌,抑制炎性介质,诱导B淋巴细胞(BC)凋亡,增加抑制性T淋巴细胞(TC)的数量和活性等, 表现为舒张气道平滑肌,强心,利尿,增强膈肌张力和增强免疫功能等， 茶碱治疗哮喘的作用是确切的,但因缺乏选择性,对胃肠、中枢神经系统和心血管的副作用较大. 随着对PDE同功酶的研究深入,同功酶选择性抑制剂逐步被开发并用于临床,产生了更好的治疗效果,而且副作用明显减少。,PDE同功酶及作用,目前,了解PDE最多的同功酶是PDEIA、PDEIB、PDEII、PDEIII、PDEIV和PDEV，它们的作用是: 1.PDEIA对环磷酸鸟苷(cGMP)的亲和力远高于环磷酸腺苷(cAMP),对cGM

8、P水解作用强; 2.PDEIB对cAMP和cGMP亲和力相同; 3.PDEII与cAMP和cGMP亲和力均较低,此酶水解cAMP的活性被高浓度的cGMP激活; 4.PDEIII与PDEII正相反; 5.PDEIV因对cAMP亲和力远高于cGMP,而被称为cAMP特异性PDE; 6.PDEV因对cAMP亲和力远低于cGMP,而被称为cGMP特异性PDE， 有人预测,在将来可能分离出2030种PDE同功酶,每一种同功酶抑制剂可以通过特异性抑制不同组织和细胞的同功酶,以发挥特异性的调节机制,达到不同的治疗作用。目前已经证明选择性PDEI和PDEV抑制剂具有扩张支气管、抗炎和抗过敏的作用，其中PDEI

9、II抑制剂的强心作用最强,临床研究及应用最广泛。,PDE同功酶选择性PDE种类,表、 PDE同功酶及选择性PDEI PDE同功酶 选择性PDEI I KS505a,Vinpocelin II EMP-1 III SK使细胞膜电压依赖性Ca2+通道呈爆发式激活中的每个单个通道开放能力增加. (2)肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活Ca2+-ATP酶,使肌浆网摄取和释放Ca2+增加; dPdt负高峰增加,平均主动脉压下降,左室高峰充盈率增加及左室舒张末期压下降,心肌舒张速度提高,舒张间期缩短,舒张功能改善 (3)收缩蛋白的磷酸化,特别是肌钙蛋白和肌球蛋白的磷酸化,使肌纤维收缩加强,收缩功能改善,米力农的

10、药理学（2）,血管平滑肌,支气管平滑肌： 1.cGMP:米力农作为 供体,使cGMP, 2.cAMP: 1)激活cAMP依赖性蛋白激酶,使膜Ca离子泵激活,从而使细胞内Ca离子减少;2)激活膜上Na-K-ATP酶,通过Na-Ca交换使细胞内Ca离子浓度降低. Ca离子通道关闭，促进肌浆蛋白磷酸激酶磷酸化，抑制肌动蛋白和肌浆蛋白的偶联，使平滑肌松弛，血管扩张支气管扩张、阻力减少,氧和指数改善. 1.外周小动脉扩张,使左心室后负荷减少; 2.肺动脉扩张,降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压。 3.外周容量血管扩张,回心血量减少,心脏前负荷降低,对右心功能的有益影响更大。,米力农的药理学（3）,利尿作用包

11、括两个方面： 1、直接作用,通过扩张肾脏入球小动脉增加肾小球滤过率,增强利尿作用; 2、间接作用,通过增强心功能,增加肾脏有效循环血量,增强利尿作用;另外PDEI抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性,达到利尿作用。 对神经内分泌的影响 有临床文献证实，严重HF患者体内肾素血管紧张素醛固酮均较正常人明显增加,这种变化加重了心室重塑和HF恶化，经过小剂量米力农治疗1周后,肾素活性下降,但无明显差异;血管紧张素和醛固酮下降明显,有统计学意义，认为PDE抑制剂米力农通过扩张血管、减轻心脏负荷、降低外周血管阻力,增加了肾脏血流而抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性,使HF的病理生理改变向良性循环转化

12、。 中华心血管病杂志2002年3月第30卷第3期,米力农的药代/药动学,在正常人静脉注射，血浆平均消除半衰期为0.3小时.而心衰患者静脉注射，血浆平均消除半衰期为2.3小时 静脉注射后2分钟开始出现血液动力学效应,5分钟达峰值,2小时后逐渐恢复接近基础水平,在一定范围内,疗效与给药剂量呈依赖关系.小剂量主要为正性肌力作用，大剂量（5ug/kg.min)扩张外周血管逐渐增加。 主要经肝脏代谢，代谢产物70经肾脏排出。个体 差异不大,肾功能不全者需减少用量，每日最大1.13mg/kg。,基础和临床试验结果,急性和慢性毒性试验证实,血常规和肝肾功能,组织学检查均无明显影响 特殊毒理试验结果:Ames

13、试验(-). 微核试验(-)致畸试验显示米力农不具”母体毒性”和胚胎毒性. I期,II期,III期临床试验研究表明,国人较适应剂量50ug/kg,对血尿常规,肾功能,电解质均无影响,个别患者出现一过性GPT升高,血小板下降,轻微的致心律失常.,米力农的适应症(一),心衰合并窦房结和房室结功能障碍,存在缓慢性心律失常者 急性心肌梗塞并发泵衰竭者(24小时之后) 心衰时洋地黄过量或中毒者 晚期或难治性心衰，出现心影明显增大 老年高龄患者出现急性心功能障碍者 常规强心,利尿,扩血管效果不佳的中重度心衰者,米力农的适应症(二),对慢性充血性心力衰竭患者有肺动脉高压者 慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重者

14、 右心功能不全首选（强心舒张血管）目前没有替代。 合并肺动脉高压：瓣膜病、先心病术后即可应用。 CABG术中和术后，心脏抑制（术毕即心功能不全，绝大部分是心脏再血管化有问题），一般是在12天术后的心功能不全时应用。,氨茶碱与米力农相比较,1、前者是最早应用临床的广谱PDEI,后者是特异性强的窄谱PDEIII。 2、前者辅助治疗心衰，后者是心衰治疗的有效药物。 3、前者（常规用4-5mg/kg静注,时间应20min ）的负荷量大于后者10倍，24h维持量（0.5-0.7mg/kg.h，血药浓度维持在10-20mg/L）是后者的1015倍。 4、前者(低浓度5-10mg/L)抗炎、调节免疫、抗哮喘

15、作用,后者目前未证实。 5、前者抑制PDE的选择性差,副作用大,血药浓度及安全范围窄，后者正相反。,多巴酚丁胺与米力农相比较,前者HR,后者此作用弱 降低SVR（外周血管阻力）不如米力农 前者心肌氧耗量（HRSP）后者无 前者心律失常更多见,后者少见 5.前者24-48h出现耐药(B受体下调),后者无 6.前者诱发心绞痛, 后者无 7.前者导致肾,肺,肠系膜血管痉挛,后者可使EF和MAP增加,可改 善微的灌注循环,有利于维持微循环功能的稳定性 8.前者无法改善心脏舒张功能,后者有此作用,米力农与氨力农相比较,两者血流动力学作用相似 米力农的正性肌力,松弛性和扩张血管作用是其母体化合物氨力农的3

16、0倍 米力农不良反应极少 氨力农：15%血小板，肝功能损害症状,米力农治疗后客观指标的改善情况,1. 临床症状改善，运动耐量 2. 血液动力学指标改善（心脏B超或SWAN-GANz导管或PICO血流动力学监测） CO（心输出量） Cl（心脏指数） SV（每搏量） RAP（右房压） PAP（肺动脉压） PCWP（肺毛细血管楔压） SVR(外周血管阻力) EF（射血分数） ,可能出现的不良反应,极少数出现低血压(大剂量后的扩血管效应) 心律失常（窦速，室早）的发生率极低 罕见的血小板减少 个别肝功轻度异常(长期使用? 淤血肝有关?) 少数出现头痛，头晕等(推注速度相关),监测:血压、心率、心律、血

17、小板计数、肝功,禁用或慎用疾病,严重阻塞性主动脉瓣、肺动脉瓣疾病 肥厚性心肌病（可能加重流出道梗阻） 室速（增加房室传导） 心室率过快的房颤房扑 肝.肾功能严重损害者减量用 孕妇，哺乳期妇女及儿童使用时需权衡 利弊,米力农用法与用量(一),1.静脉负荷量：应先按37.5ug/kg-50ug/kg（1.875mg-2.5mg/50kg）计算，缓慢静脉注射10分钟。欧美指南是25ug/kg-75ug/kg(1.25mg-3.75mg/50kg) 2.静脉维持量：每天静脉滴注或24小时静脉泵入，以0.375ug-0.75ug/kg/min静脉滴注，剂量为（27-54mg/50kg），5至14天,最简

18、单的静脉使用方法: 体重在50公斤以上的患者： 1.静脉负荷量：溶于5%G.S10ml中米力农半支(2.5mg50ug/50kg),缓慢静推,10分钟以上； 2.静脉维持量： 1）微量泵法：在5%葡萄糖液至50ml加入米力农5支（0.347ug/kg/min）-10支(0.694ug/kg/min)持续24小时泵入(2.1毫升/小时) 2）普通输液泵法：在5%葡萄糖液至100ml加入米力农5支10支持续24小时泵入(4.2毫升/小时) 3）输液调节器法：在5%葡萄糖液至250ml加入米力农5支10支，以10毫升/小时持续24小时静滴,. 每增加10Kg体重,增加2支米力农,最大量为11.0支/

19、50kg-17.3支/80kg.,米力农用法与用量(二),米力农用法与用量(三),超声雾化吸入法: 2007 Anesthesiology.杂志报告德国柏林心脏中心麻醉学教授的最新研究在充血性心衰用米力农次吸入分钟，每间隔分钟重复一次，连续分钟，可使患者的肺动脉压力明显降低，氧合指数改善（动物实验已完成，已开始用于临床，江苏大学医学院麻醉科也开始试用于人体）,同时对比了一次吸入及静脉滴注的效果.,用药时的注意事项(一),用药期间应监测心电图，心率及血压，可随时调整剂量 因本药有较强的血管扩张作用，严重低血压和血容量不足者减量使用 合并用强利尿剂(托拉塞米)时，应注意纠正血容量不足与保持电解质平

20、衡 因其肾脏排泄,与血液滤过和血液透析同时应用时要考虑适当增加剂量或调整时间.,用药时的注意事项(二),与常用强心药，利尿药，血管扩张药合用时，临床未见药物不良的相互影响 与洋地黄.多巴胺，多巴酚丁胺，氨茶碱,去甲肾上腺素,硝酸酯类等合用时有协同作用 与b 受体阻滞剂,可达龙等合用,血流动力学效应不减弱,同时可对抗其负性肌力作用,心衰患者静脉应用米力农的研究,田剑,秦明照(首都医科大学附属北京同仁医院心内科) 检索1991年2000年国外有关静脉使用米力农,尤其是院外间断使用的文献,进行归纳、整理、分析，通过对文献的复习发现,对晚期心衰患者院外间断使用米力农是安全可靠的,虽然不能根本改善患者的

21、预后,但可以减少患者住院时间及医疗费用,并使患者有机会接受其它治疗。 中国药学杂志2001年3月第36卷第3期,严重充血性心衰患者间歇米力农治疗的长期血流动力学观察,Hatz选择扩张性心肌病心功能IIIIV级的患者36例，平均年龄65.5+8.2岁，每次72h，间隔20天，共4次，负荷量50ug/kg,10min,0.5ug/kg/min,72h静脉持续输入，结果显示，严重充血性心衰患者米力农间歇治疗的血流动力学的有效改善至少可维持在停药后4个月以上，这个令人鼓舞的结果对于终末期心衰患者有着重要意义。 - TIME PAP PCWP SVR PVR CI - Before 38+12 28+6

22、 1555+354 222+112 2.05+0.5 After72h 29+8* 21+5* 1333+132* 142+47* 2.50+0.6* After4months 31.5+5* 23+7* 1351+146* 148+65* 2.40+0.5* *p0.01,米力农对心肌损伤病人血流动力学和氧动力学的影响,单红卫等对12例胸部外伤致心肌损伤病人放置Swan-Ganz导管,按0.45ug/kg/min持续静脉滴注米力农,分别在滴注前和滴注后6,12, 24,48,72h测定血流动力学和氧动力学指标,结果 发现心脏指数(CI) 自滴注6h后即有明显升高(P0。01),平均动脉压(MAP)从12h开始有 显著提高(P0.05),全身血管阻力指数(SVRI)和肺血管阻力指数(PVRI) 在6h后均呈显著下降(P0。01),心率(HR)在测定过程中无明显变化; 全身氧供给(DO2)在滴注6h后有明显升高(P0.01),同时伴氧摄取率 (ExtrO2)显著降低,全身氧消耗(VO2)则在测定过程中保持相对稳定, 结论 米力农能明显提高心肌损伤病人的心肌收缩力,降低全身和肺 血管阻力,增加全身组织的氧供给,有利于维持微循环的稳定. 中国急救医学2002年3月第22卷第3期,雾化吸入米力农对小儿先