沈阳药科大学药物化学课件-激素.ppt

1、性激素和 肾上腺皮质激素,(Sex Hormones and Adrenocorticoids),第一节 甾类的化学和作用机理,概述（Introduction） 甾体激素，是指含有甾体母核结构的激素，主要有性激素和肾上腺皮质激素。是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。当体内甾体激素水平低下或缺乏时，会出现一系列症状，影响生活质量，丧失生殖力，严重的甚至危及生命。甾体激素药物能用于治疗多种疾病，同时也是计划生育及免疫抑制等不可缺少的药物。,自从Sensen在1962年证实雌激素受体存在以来，几乎所有的甾体激素受体的存在都已得到证实。甾体激素由血流带

2、至靶细胞，进入细胞膜，在细胞浆或细胞核中与激素受体结合成复合物。进入细胞核的复合物或在核内结合的复合物，与DNA上特定的核苷酸序列相互作用、诱导mRNA的合成，mRNA再进一步诱导特异蛋白的合成，导致激素效应的产生,发展概况,上个世纪30年代，从动物腺体中分离出天然甾体激素雌酚酮（Estrone，1932年）、雌二醇（Estradiol， 1932年）、睾丸酮（Testosterone， 1935年）、皮质酮（Corticosterone, 1939年）等，并获得结晶，阐明了化学结构，在实验室全合成成功，从此建立了甾体激素化学和药物学,40年代发明了用薯芋皂甙（Diosgenin）为甾体激素药

3、物的原料，合成各种激素的工业方法，使甾体激素药物的普遍应用成为现实。从薯芋皂甙得到的醋酸妊娠双烯醇酮（双烯）及醋酸去氢表雄酮成为各类半合成甾体激素药物的中间体，促进了甾体合成化学及甾体药物化学的迅速发展。,1949年发现促肾上腺皮质激素（ACTH）及可的松能有效地治疗类风湿性关节炎之后，甾体激素的使用范围逐步从替补治疗扩大到更广泛的领域，如皮肤病、过敏性哮喘等变态反应疾病的治疗以及在器官移植等方面的应用，并促使人们对于甾体的化学合成及其构效关系进行深入的研究，在此期间直至以后数十年得到了许多皮质激素新药。,稍后，在甾体化合物合成过程中采用微生物转化的方法，如：A环芳香化，A环引入双键及B环11

4、位引人含氧基团等，使以植物皂甙元为原料的半合成法趋于完善。用微生物氧化胆甾醇或豆甾醇C17位侧链的成功，开辟出了一条异于薯芋皂素制备甾体化合物的新路线。微生物转化法的区域选择性和立体选择性均较好，专一性强，收率高，一步发酵常可代替几步化学反应。,上个世纪50年代后期、60年代初发明的甾体避孕药，是甾体激素的又一临床新用途，是人类生育控制的划时代的成就。它也促使甾体化学、特别是孕激素化学的研究不断深入。甾体激素的使用人数猛增至上亿人口，甾体药物的消费量大幅度上升，推动甾体激素工业生产水平达到新的高度。,70年代，甾体激素全合成已实现工业化生产。由全合成法制得的D-18-甲基炔诺酮、D-18-甲基

5、二烯炔诺酮已成为重要的口服避孕药。目前，从经济上看，全合成法虽不能与半合成法全面竞争，但在某些孕激素及雌激素的合成中已优于半合成法，显示出良好前景。为甾体药物的构效关系研究创造出更有利的条件。,80年代以后，甾体激素药物的发展已趋缓慢、研究工作日渐减少。在此期间的重大发现是孕激素受体拮抗剂，如米非司酮（Mifepristone）。它不仅成为一种抗早孕药物，而且还促进了一类抗孕激素药物的发展，用于计划生育及肿瘤疾病的治疗。,化学结构和立体化学,甾类(Steroids)的化学结构由A、B、C和D四个环稠合而成(16-1)，A、B和C环为六元环，D环为五元环。通常，AB环稠合处和C/D环稠合处各有一

6、个角甲基，许多甾类在D环17位有侧链,5-系和5-系,在5-系中，AB环的稠合边为C5和C10键，5-H和10-CH3方向相反，因此AB环为反式 (trans) 稠合。同理，BC环和CD环也是反式稠合。AC环的立体化学以连接两环的C10和C9之间的键为依据，10-CH3和9-H的方向相反，AC环的空间取向称为反型(transoid)。同理，BD环亦为反型。这样5-系化合物有反式-反型-反式-反型-反式的主链。这些从构象式 (16-4) 可看得更清楚。此外，A、B和C环是椅式构象，D环是信封式构象。,5-系由于5-H的存在，AB环以顺式(cis)稠合，整个分子有顺式-反型-反式-反型-反式的主链

7、。环的立体化学显著地影响相关药物的活性。几乎所有的5-H天然甾类都属5-系。本章讨论的一些重要甾类药物，它们的45位或56位有双键。这样，AB环稠合不存在顺式或反式问题。如果45位有双键，可用4表示；如果510有双键，则用5(10)表示。,结构分类和命名,甾类按化学结构特征分为3大类。由于5-H天然甾类属5-系， 5-雌甾烷(Estrane) 5-雄甾烷(Androstane) 5-孕甾烷(Pregnane),半合成原料及中间体,薯芋皂甙元与醋酐在 200下加压裂解，经氧化、水解后可得醋酸妊娠双烯醇酮，它是各类甾体的中间体，其中双烯再经肟化、Beckmann重排、水解，即得醋酸去氢表雄酮，它是

8、雌甾及雄甾化合物的中间体,生物合成,雌激素（Estrogen Hormones）及抗雌激素（Antiestrogen）,甾类性雌激素(Female sex hormones)包括雌激素和孕激素(Progestins)两类。其中雌激素是引起哺乳动物动情的物质，并促进雌性附性器官及副性征的发育和维持。 1923年，Allen和Doisy发现卵巢提取物能引起动情。此后不久就发现孕妇尿中含有雌激素。从中分离得到第一个雌激素结晶雌酮(Estrone)，后来又分离得到了雌二醇(Estradiol)和雌三醇(Estriol)。它们在体内的生物合成也起源于胆固醇，雄激素是其中间产物(图16-6)。Estrad

9、iol、Estrone和Estriol的生物活性强度为100:10:3。Estriol是代谢产物,甾类雌激素,雌二醇（Estradiol） 雌甾1，3，5（10）三烯3，17二醇；17)-Estra-1,3,5(10)-triene-3, 17-diol,雌二醇（包括雌酮及雌三醇）可从皮肤、粘膜、肌肉和胃肠道等途径吸收，口服后在肝脏迅速代谢失活。失活的途径主要是氧化，和羟基进行硫酸酯或葡萄糖醛酸的结合，结合产物具水溶性，可从尿中排出，也可经甲羟化途径再形成水溶性酯化物进行代谢失活。雌二醇进入体内后主要贮存在脂肪组织，或与性激素球蛋白或白蛋白结合后再释放起作用,雌二醇的结构改造,雌二醇的活性已相

10、当高，10-810-10molL浓度下就可产生生理作用，因而在化学结构修饰时考虑的问题已不是药效，而是希望获得使用方便，药效持久，作用专一或副作用少的药物,雌二醇酯,Estradiol的3和17-都有羟基，用疏水性不同的羧酸与羟基成酯，使成为长效肌肉注射药物。其中用得最多的是Estradiol的前药，如3-苯甲酸酯、3,17-二丙酸酯、17-戊酸酯和17-环戊基丙酸酯。它们肌注给药后，在体内缓慢水解并释放游离雌二醇，可持续很长时间。,R=C6H5CO-, R1=H- Estradiol Benzoate, R=R1=C2H5CO- Estradiol Dipropionate R=H-, R1

11、=CH3(CH2)3CO- Estradiol Valerate,R=H-, R1= Estradiol Cypionate,炔雌醇（Ethinylestradiol）及其醚,(17)-19-去甲孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-3,17-二醇 (17)-19-Norpregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol,R=H-, Ethinylestradiol; R=CH3-,美雌醇 Mestranol R= 炔雌醚 Quinestrol,由于雌激素能改变循环中脂肪的组成，它们可预防绝经前妇女的冠状动脉粥样硬化。但由于女性化作用，对男性的治疗受到限制。它们

12、的主要用途之一是治疗绝经症状，如发热、对冷敏感、头晕、疲劳、过敏和出汗。雌激素还用于骨质疏松。对许多妇女，绝经并不引起太多不适，但对于部分妇女，身体出现不舒服，可用雌激素治疗。 雌激素用于各种月经障碍，如闭经、痛经和月经过少。它们还对卵巢发育不良、痤疮和老年性阴道炎有效。雌激素最广的用途是生育控制。 其主要的副作用是恶心，其它不良反应包括呕吐、厌食和腹泻。如果开始用小剂量，逐渐加大剂量，可避免大多数副作用。剂量过大会因加速骺闭合，抑制年青患者的骨骼发育。,非甾雌激素,己烯雌酚（Diethylstilbestrol） （E）-4，4-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚；4,4-(1E)-

13、1,2-Diethyl- 1,2-ethenediyl） bisphenol,丙酸己烯雌酚（Diethylstilbestrol Dipropionate）是己烯雌酚的双丙酸酯，它的油针剂吸收慢，注射一次可延效23天。磷酸己烯雌酚（Diethylstilbestrol Dipropionate）是水溶性化合物，可用于口服，亦可供静脉注射。作用快，耐受性好。特点是对前列腺癌具有选择性，进入癌细胞后受磷酸酶作用，释放出己烯雌酚而显效。,己烯雌酚的合成,雌激素拮抗剂,雌激素拮抗剂指拮抗雌激素作用的药物，阻抗型雌激素与靶组织的雌激素受体相互作用，主要用于纠正生育过程和治疗肿瘤。 阻抗型雌激素（Impe

14、ded estrogens） 三苯乙烯抗雌激素 (Triphenylethylene antiestrogens） 芳构酶抑制剂（Aromatase inhibitors）。,三苯乙烯抗雌激素,氯米芬(Clomifene)是几何异物体的混合物，Z型体(Zuclomiphen)有雌激素活性，E型体(Enclomiphen)具抗雌激素活性，其药理作用是二者共同作用的结果。它们在下丘脑水平竞争雌激素，从而阻断雌二醇的负反馈作用，促进垂体分泌促性腺激素、促滤泡素和促黄体素。使卵泡发育和成熟，并导致排卵。它具有雌激素和抗雌激素双重性质，用于诱导排卵，治疗不育症。,他莫昔芬(Tamoxifen)是雌激素激

15、动-拮抗剂（部分激动剂），化学上是Z型几何异物体。它在乳腺细胞产生拮抗作用，作为抗雌激素用于治疗雌激素相关型乳腺癌。但它对子宫、骨等部位有弱雌激素样作用。Tamoxifen的胺基乙醚侧链对这类药物的拮抗剂作用是至关重要的。它被CYP3A4迅速代谢，N-上脱去一个甲基，得N-去甲基他莫昔芬。Tamoxifen被CYP2D6代谢得4-羟基他莫昔芬，是活性代谢物,是雷洛昔芬(Raloxifene)，它是三苯乙烯类的刚性类似物，因而没有几何异构问题。Raloxifene保护绝经后妇女的骨密度，用于防止骨质疏松和减少脊柱骨折。此外，Raloxifene 在乳腺组织有抗雌激素作用，不呈现子宫的雌激素作用。

16、对服用Raloxifene预防骨质疏松的妇女，可减少乳腺癌的危险，对子宫内膜无刺激。两个药物有激素替代疗法同样的问题，即其雌激素作用会抑制抗凝血酶，引起血块增加的发生。Raloxifene口服后经首过代谢生成葡糖苷酸轭合物，因而口服生物利用度低于5%。,选择性雌激素受体调节剂,托瑞米芬(Toremifene)用于治疗绝经妇女的晚期乳腺癌，它的雌激素样作用能降低血液循环中的胆固醇，并保持骨密度,芳构酶抑制剂,1雄烯二酮衍生物 细胞色素P-450酶复合物负责将雄激素转化为雌激素。芳构酶抑制剂能与雄烯二酮竞争，与芳构酶的活性部分结合，阻止将雄烯二酮转化为雌酮。它们对控制生育和治疗雌激素相关型肿瘤如乳

17、腺癌有效。甾类药物有雄烯二酮的衍生物，如10-烯丙基雌甾-4-烯-3,17-二酮、7-取代的雄甾-4-烯-3,17-二酮等。甾类芳构酶抑制剂的构效关系表明，最好的抑制剂是仅在底物A-环及19位略有改变的类似物，在7-位引入功能基能增强抑制剂对酶的亲合力,三唑衍生物,三唑非甾芳构酶抑制剂有（阿那曲唑）Anastrozole和来曲唑（Letrozole）等。它们是芳构酶的竞争抑制剂，在所有组织中选择抑制睾酮至雌激素的转化，降低循环中雌酮、雌二醇及雌酮硫酸酯的血浓度，但不影响肾上腺皮质激素、醛甾酮及甲状腺激素的合成。由于雌激素是激素相关型乳腺癌细胞的生长因子，血液和肿瘤中雌激素浓度的降低能抑制肿瘤生

18、长，因而延缓疾病的发展。Anastrazole和其他三唑结构中N-4氮与血红素铁生成络合物，从而抑制芳构酶。这种竞争的芳构酶抑制剂是该酶的II类抑制剂。,雄性激素、同化激素和抗雄性激素（Androgenic, Anabolic Hormones and Androgen Antagonists）,雄性激素是促进雄性及第二性征发育的激素。还具有蛋白同化作用，即促使蛋白质的合成代谢作用（同化作用），使肌肉发达，体重增加。现已得到一些睾酮的衍生物，其雄性激素的作用很弱，在正常剂量下几无雄性作用，被称为蛋白同化激素。雄性激素多用于替补疗法，而蛋白同化激素用于病后虚弱或营养不良的治疗。由于至今尚不能把雄

19、性作用和蛋白同化作用完全分开，则雄性激素具有蛋白同化作用的副作用，而蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。,1889年，法国生理学家Brown-Sequard服用睾丸提取物，并报道服后精力充沛，工作效率提高。后来有人发现睾丸提取物能促进阉鸡鸡冠的生长。1931年，Butenandt从15吨男性尿中提取到15 mg雄素酮(Androsterone)。1934年，他和Dannenberg又分离得到第2个结晶去氢表雄酮(Dehydroepiandrosterone)。1935年David从公牛睾丸中分离出Testosterone，其活性为Androsterone的610倍。 内源性雄激素是由胆固醇作起始

20、物在睾丸和肾上腺皮质内合成的。最重要的雄激素-睾丸素（Testosterone）。Testosterone曾因它的同化活性用于临床。但是，1 000 kg公牛睾丸只能分得270 mg Testosterone，,Androsterone,Dehydroepiandrosterone,Testosterone,丙酸睾酮（Testosterone Propionate）,17-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯； (17)-17-Hydroxyandrost-4-en-3-one propionate。,对天然睾酮进行结构修饰的目的是使用方便和达到长效。如睾酮除丙酸酯之外，尚有戊酸酯和十一烯酸酯可作为

21、长效药物。 甲睾酮（Methyltestosterone）是睾酮的17-甲基衍生物，由于17-甲基的影响，口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏，其17-OH由原来的二级醇变为三级醇，不易代谢。因而，甲睾酮具口服活性。它在舌下给药更有效,甲睾酮的合成,蛋白同化激素,由于蛋白同化作用有较多的适应症，对雄性激素的化学结构改造的主要目的是为了获得蛋白同化激素。雄激素活性的结构特异性很强，对睾酮的结构稍加变动，如 19去甲基、 A环取代、 A环并环等修饰，均可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加。而男性化副反应是本类药物的主要缺点。 有两个药理实验的数据常用于判别雄性作用和蛋白同化作用的大小。一个是

22、以去势雄大鼠提肛肌重量的增加为同化活性或称生肌作用（Myotrophic effect，M）的指标；另一个是以前列腺（Ventral Prostate）或储精囊（Seminal vesicles）增重的总和表示雄素活性（Androgenicity， A）的指标，两者比值 MA称为分化指数。一般将丙睾酮和甲睾酮定为1，分化指数愈大表示同化活性愈明显。,同化激素药物依结构分为四类： 睾丸酮及甲睾酮类； 氢睾酮及氢甲睾酮类； 19-去甲睾酮类； 雄甾杂环、扩环类及其它类,睾丸酮及甲睾酮类,氢睾酮及氢甲睾酮类,19-去甲睾酮类,雄甾杂环、扩环类及其它类,司坦唑醇(Stanozolol)，其同化活性为甲

23、睾酮的30倍，并有升白作用。,苯丙酸诺龙（Nandrolone Phenylproplonate）,17-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙 (17)-17-Hydroxyestr-4-en-3-one Phenylproplonate,苯丙酸诺龙 的合成,抗雄性激素药物,抗雄激素 抗雄激素是拮抗二氢睾酮（DHT）对受体的作用，阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应 环丙孕酮(Cyproterone Acetate)抑制促性腺激素的释放，并以很强的亲和力与雄激素受体结合,奥生多龙(Oxendolone)在受体结合部位竞争结合。氟他胺(Flutamide)是有效的非甾抗雄激素。它与DHT竞争雄激素受体。它

24、的羟基代谢物，具有更高的亲和力，是更强的抗雄激素。,雄激素生物合成抑制剂,由于5-还原酶能将睾酮转化成最强的内源性雄激素DHT，所以5-还原酶是定向抑制的关键酶。具有5-还原酶抑制作用的第一个药物是黄体酮的类似物美屈孕酮(Medrogestone)。氮杂甾类(Azasteroid)非那雄胺(Finasteride)是很强的5-还原酶抑制剂，能有效地降低血浆和前列腺组织中DHT的浓度。这个药物被批准治疗良性前列腺增生。,孕激素和抗孕激素（Gestagene Hormones and Antigestagene Hormones ）,孕激素是卵巢黄体分泌的甾体激素。最重要的天然孕激素是黄体酮（Pr

25、ogestetone），在1934年从孕尿中分离出来，1年后确定其结构为4 -3-酮孕甾烷。 孕激素对于子宫内膜的分泌转化、蜕膜化过程、维持性周期及保持妊娠等起着重要的作用。孕激素可用于替补疗法，另外也是女用甾体口服避孕药的主要组分，在临床上有十分重要的用途。因而对这类甾体药物的研究特别深入，上市的药物也较多。,1903年，Fraenkel首先发现，将受孕后的黄体移去，导致妊娠中止。1914年，Pear和Surface揭示黄体能抑制动物排卵。1934年，若干研究组分离得到了Progesterone。1937年，揭示纯净的Progesterone能单独维持动物的妊娠。它除了对生殖系统起重要作用外

26、，还是体内生物合成皮质激素、雄激素和雌激素的前体。,胃肠道吸收的黄体酮，在通过肠粘膜和肝脏时受到4-烯还原酶，20-羟甾脱氢酶等的作用而被破坏失活，故黄体酮只能以油剂供注射用,孕酮类孕激素,孕酮类失活的主要途径是 6位羟基化，16位和17位氧化，或 3，20二酮被还原成二醇，因而结构改变主要是在C6及C16位上引入基团。得到了17-乙酰氧基黄体酮的6-甲基衍生物，即甲羟孕酮（Medroxyprogesterone）；6-6-甲基衍生物，即甲地孕酮（Megestrol）及6-6-氯衍生物，即氯地孕酮（Chlormadinone）都是强效口服孕激素，其活性分别是炔诺酮的20、12及50倍，是目前最

27、常用的口服避孕药。,甲羟孕酮,甲地孕酮,氯地孕酮,醋酸甲地孕酮（Megestrol acetate）,6-甲基-17-羟基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯； 17-Hydroxy-6- methylpregna - 4,6-diene-3,20-dione acetate,醋酸甲地孕酮的合成,19-去甲睾酮类孕激素,这类孕激素以炔诺酮(Norethisterone)为代表，它没有经典的孕甾基本结构，是一类新型的孕激素药物。它们的发现有一段有趣的历史。1937年，为了寻找口服雄激素，在睾酮的17位引入乙炔基，所得化合物呈现孕激素活性，即妊娠素，通用名为炔孕酮(Ethisteron

28、e)，是一个有效的口服孕激素。Ethisterone的发现为一类新的孕激素的发展开辟了道路。,炔诺酮,妊娠素,炔孕酮,妊娠素口服活性比黄体酮强15倍，但仍保留有相当于110睾丸酮的雄性激素活性。19-去甲基之后，得到炔诺酮（Norethisterone），其口服活性比妊娠素强5倍，而雄性激素活性仅为睾酮的120，在治疗剂量很少显示出男性化副作用,双醋炔诺醇（Ethynodiol Diacetate）的雄性激素活性更低；醋炔诺酮（Norethisterone Acetate）及醋炔醚（Quingestanol Acetate）可与炔雌醇环戊醚配伍，为每月服一片的长效口服避孕药,异炔诺酮（Nore

29、thyondrel）是A环C5（10）烯炔诺酮类似物，在体内可部分转化为雌激素；醋炔诺酮的3位肟化合物醋炔诺酮肟 （Norethisterone Oxime Acetate）的活性比炔诺酮大100倍,炔诺酮（Norethisterone）,17-羟基-19-去甲- 17-孕甾-4-烯-20-炔- 3-酮； 17-Hydroxy-19-nor-17pregn- 4-en-20-yn-3-one,左炔诺孕酮（Levonorgestrel）,D-（-）-17-乙炔基-17-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3酮；(17a)-(13-Ethyl -17-hydroxy-18,19-dinorpregn-4

30、-en-20-yn-3-one，化学命名时中英文选择的母体不同。又名18-甲基炔诺酮,18-甲基炔诺酮只有 D-型有活性，L-型无效。通常称的炔诺孕酮为外消旋体，活性仅有左炔诺孕酮的一半 左旋D-甲基炔诺酮 右旋L-甲基炔诺酮,左炔诺孕的合成,本品是炔诺酮的类似物，它们之间的差异仅在C13的甲基以乙基替代。这种结构的变化不是有意识的药物设计，而是在全合成过程中，合成18-甲炔诺酮比合成炔诺酮更容易。后来发现其作用强度与炔诺酮一样，且在体内有更长的作用时间，作为避孕药更适合,抗孕激素（Antigestagene Hormones）,米非司酮（Mifepristone） 米非司酮的基本母核是19-

31、失碳炔诺酮，它的先导物是孕激素类化合物。由于在其11-位取代一个体积大的二甲氨基苯基，增加了与孕激素受体的亲和力及提高了稳定性；,在17-引入丙炔基而不是通常的乙炔，除了增加其化学稳定性，也增加其亲和力；9,10的引人减弱了孕激素活性，成为甾体药物新类型。米非司酮是孕激素受体拮抗剂。本身无孕激素活性，与子宫内膜孕激素受体的亲和力比孕酮高出5倍左右，体内作用的部位在子宫，不影响垂体-下丘脑内分泌轴的分泌调节。在妊娠早期使用可诱发流产。口服600mg或200mg后，再口服lmg米索前列醇（Misoprostol）、对早孕妇女可获得9095的完全流产率,米非司酮口服吸收迅速，在肝脏中有明显的首过效应

32、。代谢时N-甲基首先被氧化为羟基化合物，继而脱一个甲基为N-单甲基化合物，它仍保持活性，但与孕酮的结合亲和力只及米非司酮的23。进一步的代谢生成 N-双去甲基及丙炔基羟基化合物,肾上腺皮质激素（Adrenocorticoid Hormones）,肾上腺位于肾的上内侧，其髓质分泌儿茶酚胺，而它的皮质合成肾上腺皮质激素。Addisons 病、Cushings病和Conns症状即与肾上腺皮质及其激素有关。早在1855年，Addison就发现了肾上腺皮质的生理学重要性。肾上腺皮质分泌的激素减少，会导致人体极度虚弱、食欲缺乏、贫血、恶心、呕吐、低血压、皮肤色素沉着过度和精神压抑。Cushings病则表现

33、为肾上腺机能亢进，是由肾上腺皮质肿瘤或促皮质激素 (ACTH) 过多引起的。Conns症状是由于肾上腺皮质不能进行17-羟化，这种疾病的特征是醛固酮的高水平分泌。,早在1855年就已描述了Addison氏病，并且认识到Addison氏病与肾上腺皮质的功能有关。1927年Rogoff和Stewart用肾上腺提取物静脉注射，进行治疗，得到满意的结果。后来从中分离出了至少 40种以上的化合物，其中以可的松（Cortisone）、氢化可的松（皮质醇，Cortisol）、皮质酮（Corticosterone）、11-去氢皮质酮（11-Dehydroxycorticosteron）及17-羟基-11-脱氧

34、皮质酮（17-Hydroxy-11-deoxycorticosterone）的生物活性较高，统称为天然皮质激素它们均为甾体化合物，具有孕甾烷的基本母核和含有4-3，20-二酮、21-羟基功能基、11位含有羟基或氧（缺乏时应在命名时注明），17位含有羟基时为可的松类化合物，无羟基时为皮质酮类化合物。1953年又分离出醛固酮（Aldosterone）。,可的松,氢化可的松,皮质酮,11-去氢皮质酮,17-羟基-11-脱氧皮质酮,醛固酮,肾上腺皮质激素按其生理作用 分为盐皮质激素（Mineralcorticoids） 糖皮质激素（Glucocorticoids）。 两者在结构上有明显的区别：通常同时

35、具有17-羟基和11-氧（羟基或氧代）的为糖皮质激素；而不同时具有17-羟基和11-氧（羟基或氧代）的为盐皮质激素。 盐皮质激素如醛固酮及去氧皮质酮，主要调节机体的水、盐代谢和维持电解质平衡，因只限于治疗慢性肾上腺皮质功能不全，临床用途少，未开发成药物；其代谢拮抗物作为利尿剂使用，如螺内酯。 糖皮质激素主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系,糖皮质激素的化学结构改造,9-氟代氢化可的松是最早引起注意的合成皮质激素，它的发现是偶然的。在皮质醇的合成过程中。引人11-羟基时，同时产生和异构体。为了使无效的体转为有效的体，当时设计了几步路线。经药理筛选发现中间体 9-卤化物的药理作用比母体

36、化合物大有增加，其中以9-氟化物作用最强，抗炎活性和糖元沉积活性比皮质醇大10倍。可惜由于钠储留作用增加更多（50倍），最终未能成为药物,1，2 衍生物,在醋酸氢化可的松（Hydrocortisone Acetate）分子中引人C1，2双键，称为醋酸氢化泼尼松（Hydroprednisone Acetate），其抗炎活性增大4倍，不增加钠潴留作用。抗炎活性增加的原因可能是由于A环几何形状改变所致，从半椅式变为平船式构象。增加了与受体的亲和力和改变了药代动力学性质。 在A环1位中引入双键是一种成功的手段，后来发展出的强效皮质激素药物分子中均带1，2。,醋酸氢化可的松,醋酸氢化泼尼松,半椅式构象,平船式构象,6-氟及9-氟衍生物,在甾体激素中引入氟原子，已成为获得强效糖皮质激素类药物的最重要手段。6或9氟代皮质激素的活性显著增加，可能的原因是在引人9-氟原子后，增加了邻近11-羟基的离