化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申报资料的编写(新).ppt

1、,国家食品药品监督局药品审评中心 原副主任、研究员 孔英梅,化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申报资料的编写,1、未在国内外上市销售的药品。 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药 品。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者 金属元素）,但不改变其药理作用的原料药及其 制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,注册分类：,幻灯片1,注册分类及申报资料项目要求,幻灯片1.1,*5的要求 国产原料药： 1、原料药生产企业的营业执照； 2、药品生产许可证； 3、药品

2、生产质量管理规范认证证书； 4、销售发票； 5、检验报告书； 6、药品标准等。 进口原料药： 1、进口药品注册证或者医药产品注册证； 2、口岸药品检验所检验报告书； 3、药品标准等。,幻灯片1.2,幻灯片1.2.3,根据国食药监济2003367号文 关于原料药合法来源问题：单独申请制剂注册的除提交幻灯片1.2中提及证明外，使用国产原料药的申请人还应当提供与该原料药生产企业签订的经公证的供货协议及该原料药的药品批准证明文件复印件，使用进口原料药的申请人，还应提供与该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的经公证的供货协议。,No.8 原料药生产工艺的研究资料及文献资料； 制剂处方及工艺的研究资

3、料及文献资料; No.9 确证化学结构或者组份的试验资料及文 献资料； No.10 质量研究工作的试验资料及文献资料； No.14 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。,幻灯片2,幻灯片3,据即将试行化学药物的原料药制备 和结构确证研究技术指导原则研究的一般内容： 1.工艺的选择 2.起始原料和试剂要求 3.工艺数据的积累 4.工艺的优化与中试放大研究 5.中间体的要求 6.杂质的分析 7.工艺的综合分析 8.三废的处理,No.8 原料药生产工艺 1、工艺路线有依据； 2、操作步骤要具体； 3、注意对中试工艺的研究。,幻灯片3.1,工艺路线有依据 1、创制的：说明设计的依据和原理； 2、仿制的

4、：提供几种不同的文献路线； 分析比较各路线的优缺点； 说明不采用路线的原因； 详述采用路线的理由。 注意：有无改进，如有改进，详述如何改进，改进依据。,幻灯片3.2,操作步骤要具体 1、合成流程图； 2、每步操作的文字说明（参数范围、收率）； 3、详述末步反应及原料药的分离纯化过程； 4、提供实际操作的一个实例。,幻灯片3.3,每一步操作的文字说明 1、反应所用典型设备； 2、反应物（起始原料、中间体）； 3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量； 4、反应条件：如：反应温度、时间、压力、PH等； 5、各步反应终点的控制措施； 6、混合及分离过程； 7、起始原料及中间体可能纯化过程； 8、收率

5、范围（粗品/纯品，纯品重量和百分比）,幻灯片3.3.1,幻灯片3.3.2,工艺数据的积累包括：1.工艺重要影响参数 2.投料量，产品收率 3.质量检验（外观、溶点、 沸点、比旋度、晶型、结晶 水、有关物质、异购体、含 量） 4.注明样品批号、生产日期 、制备地点上述积累工艺 数据分临床研究和生产研 究二阶段，可采用表格形 状汇总,幻灯片3.4,中试工艺的研究 1考核实验室提供的工艺路线在工艺条件、设备、材料 等方面是否有特殊的要求是否适合工艺化生产 2确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的规格或标准 3验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接 近生产要求 4进一步考核和完善工艺条件。对每一步反

6、应和单元操作 均应取得基本稳定的数据。 5根据中试研究资料制订或修订中间体或成品的质量 标准，分析方法（必要时分析方法再验证） 6根据原材料，动力消耗和工时等进行生产的技术 经济指标核算 7提出“三废”处理方案 8提也整个合成路线的工艺流程，各个单元操作 的工艺规程（SOP） 一般中试所采用原料，试剂的规格与工艺化生产时一致,No.8 制剂的处方和工艺 1、完整的处方及依据； 临床需要 原料药理化特性 2、详细的处方筛选过程 3、原料药生物学特性,幻灯片4,4、工艺流程图 5、辅料的来源及质量标准 6、合理详细制备工艺，尤其是中试生产 规模工艺。,制剂处方依据 1、临床需要 急症用药:硝酸甘油

7、口含片 长期用药:糖尿病患者服用控释片 老年用药 儿童用药 2、原料药本身的理化特点，稳定性情况。 3、原料药生物学特性 对生物膜的通透性 生理环境下稳定性 吸收、分布、代谢、消除等药物代谢动力 学性质 药物的毒副作用及治疗窗,幻灯片4.1,详细的处方筛选 1、主药与辅料的相互作用研究； 2、包装材料对主药和辅料的影响； 3、筛选方法的建立 优选法 拉丁方设计法 平行比较法 4、选择辅料的作用，选定辅料的依据，数量确定。 （不同辅料） （同种作用的辅料） 5、评价指标，考察项目，据剂型特点而确定。 基本性能评价 稳定性评价(影响因素试验),幻灯片4.2,制剂辅料的要求（药监注函568号文） 1

8、、国家标准 （中国药典、部颁） 2、进口辅料 附进口许可证、质量标准及口岸检验报告 3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准 4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载， 国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准 和检验结果。 5、食品添加剂：提供依据，质量标准。 6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。,幻灯片4.2.1,制剂中试生产规模 1、基于小试制剂处方和制备工艺 （仪器设备和操作流程） 2、放大试验，尽量与大生产接近， 至少以10000为计。 3、连续三批以上产品按全检质量评定。 4、自检和省级药检所复核后可用于临床研究。,幻灯片4.3,在No.8 原料药申报资料中存在

9、的问题 1、缺少中间体的质控方法及指标，亦无文 献参考数据，尤其是分子结构中，有多个 手性碳的立体异构体。 2、关键（外购）中间体无可靠质量标准。 3、无反应终点控制的方法。 4、三废处理简单。 （实例分析存在的问题）。,幻灯片5,在No.8 制剂申报资料中存在问题 1、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。 2、设计处方中未掌握主药和辅料的理化性质。 3、缺少所研制剂型特点评价。 4、制剂工艺不合理。 5、缺少中试放大试验考察。 （实例分析存在问题）,幻灯片6,申报资料8 原科药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料（编写）,原料药： 1、制备路线及详细依据 主要文

10、献提供的几种路线 各路线的利弊比较 采用路线的*立,插入 1,原料药： 2详细化学反应式及反应条件和 工艺流程图 3详细操作步骤 4详细精制方法及其方法依据 附： 化学原料的规格标准 动植物原料的来源、学名、药用或 提取部位 杭生素的菌种、培养基及其文献,插入 1（续1）,插入 1（续2）,原料药生产工艺的研究料及文献资料（编写） 一、工艺路线的选择 1制备路线及详细依据 主要参数文献提供的几种路线 各路线的利弊比较 采用路线的确定 2.详细的化学反应及反应条件和工艺流程图 3.详细操作步骤 4.详细精制方法及其方法依据 二、起始原料和试剂要求 1.化学原料的来说、规格、标准 2.动植物原料的

11、来说、学名、药用或提取部位 3.抗元素的菌种、培养基及其文献,三、工艺数据的积累（表格形式汇总） 四、工艺的优化与中试放大研究（考虑八个方面） 五、中间体的要求： 1关键中间体 2.新结构中间体 3.一般中间体 六、杂志分析 七、工艺的综合分析 八、三废处理,插入 1（续2）,插入 1（续3）,制剂处方及生产工艺物研究资料及文献资料（编写） 一、剂型的选择 1.原料药理化物性及生性及生特学性质考察 2.临床研究 二、处方研究 1.完整处方 2.详细筛选过程 3.适宜辅料选择 三制备工艺选择,1.实验定样品的生产工艺建立相应工艺过程控制指标 2.工艺重现性研究 3.研究数据汇总和积累 4.工艺放

12、大研究 必要时可对处方，生产工艺生产设备进行调整 5.药品包装材料选择 文献调研 制剂与包装材料相客性研究 加速：长期稳定性研究结果,插入 1（续3）,原料药生产工艺的研究资料及文献资料（编写） 一、工艺路线的选择 1制备路线及详细依据 主要参考文献提供的几种路线 各路线的利弊比较 采用路线的确立 2.详细的化学反应及反应条件和工艺流程图 3.详细操作步骤 4.详细精制方法及其方法依据 二、起始原料和试剂要求 1.化学原料的来源、规格、标准 2.动植物原料的来源、学名、药用或提取部位,插入1,3.抗生素的菌种、培养基及其文献 三、工艺数据的积累（表格形式汇总） 四、工艺的优化与中试放大研究（考

13、虑八个方面） 五、中间体的要求： 1.关键中间体 2.新结构中间体 3.一般中间体 六、杂质分析 七、工艺的综合分析 八、三废处理,插入1（续1）,制剂处方及生产工艺的研究资料及文献资料（编写） 一、剂型的选择 1.原料药理化特性及生物学性质考察 2.临床需要 二、处方研究 1.完整处方 2.详细筛选过程 3.适宜辅料选择 三制备工艺选择 1.实验室样品的生产工艺，建立相应工艺过程 控制指标,插入2,2.工艺重现性研究 3.研究数据汇总和积累 4.工艺放大研究 必要时可对处方，生产工艺生产设备进行调整 5.药品包装材料选择 文献调研 制剂与包装材料相容性研究 加速、长期稳定性研究结果,插入2（

14、续1）,No.9 确证化学结构或组份 1、测试样品的要求：纯度99%（按申报生产 工艺所制订） 2、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯 度（包括提取、精制方法） 3、测试的方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、 单晶X-射线衍射，热分析（差 热、热重） 4、选择结构确证方法：据样品特点，区别对待 5、解析要全面，分析须正确。,幻灯片7,元素分析要求 1、详细说明使用仪器、测试方法及条件 （尤其测试样品的预处理方法条件） 2、除氧外，其余各元素均应测定 （除C、H、N外，其他元素测定采用的方法和 条件） 3、同一样品测定两次，实验数据同时列出， 不可取平均值。 4、列出计算理论值所依据的

15、分子式 （包括结晶水或结晶溶剂） 5、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素 分析。,幻灯片7.1,红外吸收光谱（IR）分析要求 1、对仪器的波数和分辨率进行校正（附校正图） 2、供试品制备：溴化钾压片法（氯化钾压片法） 糊法（避免晶型发生变化） 3、制图要求：基线控制在90%透光率以上，最强吸 收峰在10%透光率以下，不得截止。 4、解析： 归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。 有几何构型和立体构象信息尽量解析。 注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、 成盐等）说明相对应的特征谱带的改变。,幻灯片7.2,紫外可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求 1、按中国药典规定进行波长校正，并报告 测定数据

16、。 2、供试品制备： 尽量采用易溶中性溶剂； 发色团上存在酸性或碱性基因，化合 物可增加0.1N HCL、0.1N NaOH的水溶 液以观察吸收带移动情况。,幻灯片7.3,3、制图要求： 录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗 漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.0。 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制 图谱。 4、精确计算摩尔吸收系数。 5、对主要吸收谱带进行归属，如K带，R带，E 带，B带等。,紫外可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求,幻灯片7.3(续),核磁共振谱（NMR）分析要求 1、仪器要求：200MH2以上高分辨率NMR仪； 2、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件 清楚并说明。 3、

17、除谱和13C谱外，如分子中含F、P等应提 供相应的19F、31P谱，如分子中含活泼氢， 应提供氘交换的谱。,幻灯片7.4,4、对复杂化合物、13C谱不能对H、C原子明确归属 时，须进行谱中各种去偶谱，H-HCOSY相关谱， Dept谱H-C cosy谱，以达合理明确对全部H、C原 子的解析归属。 5、解析中所得数据应按规定列表，对多重性明确的 质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数 据一并比较。 6、结构式中每一个C、H均应标明序号。,核磁共振谱（NMR）分析要求,幻灯片7.4(续),质谱（MS）分析要求 1、尽量获得分子离子峰，当EI法未出现分子离子峰 时，可试用其他电离流，如CI、FA

18、B、FD、ESI、 LD等。 2、所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的 产生进行解释，提供离子裂解图。 3、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥 发性，盐类化合物难获得分子离子峰，可对相应 的有机酸，游离碱进行质谱。 4、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有力的依据。,幻灯片7.5,单晶X-射线衍射、粉末X射线衍射（SXRD） 1、测试仪器项：单晶X射线四园衍射仪（国际通用 ） 2、测定波长：CuKa （绝对构型测定必用） 3、衍射的Q角范围：不低于57（CuKa）,幻灯片7.6,4、解析要求 晶体学参数 结构测定，软件名、方法，可靠性因子 结构数据 结构图：分子相对构型图 手性化合

19、物的绝对构型图 分子立体结构投影图 体视图 晶胞内分子排列图 溶剂分子（结晶水，溶剂）分布图,单晶X-射线衍射（SXRD）,幻灯片7.6(续),差热分析（DSC） 1、仪器型号 参数设定值（升温速度，样品重量， 扫描温度范围） 2、提供完整的差热分析曲线图： 纵坐标为热流率（dp/dt） 横坐标为温度（） 气体，一般为氮气 流速，40ml/min 3、多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差 热分析以确证其熔点，结晶水，结晶溶剂等。,幻灯片7.7,热重分析（TG） 1、仪器型号，参数设定值（升温速度，样品重量， 温度范围） 2、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水， 吸附水和结晶溶剂等。

20、 3、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。 4、提供完整热分析曲线图 纵坐标为重量（mg）或重量百分数 横坐标为温度（0C） 气体，一般为氮气 流速：40ml/min 5、在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶 水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度， 终止温度和热失重量等）,幻灯片7.8,结构确证综合解析 遵循简明扼要、有机、合理、深入为原则 简明扼要：简洁的语言给出不同方法对药物结构 确证的结果，避免过多基本理论解说和繁杂推导 有 机：对不同方法所得的同一药物结构不同 方向信息的综合、归纳以求获得药物 较完整的结构信息 合 理：对数据进行合理的归属、解析、不牵强附 会。 深

21、 入：现有解析结果基础上，据相间关系 获得与药物结构有关的更深层次的信息 以求对药物结构完整的认识。,幻灯片7.9,在No.9 结构确证申报资料中存在问题 确证用样品无来源，无纯度。 测试条件差，仪器分辨率低，复杂分子中C、H 归属不全，与分子结构吻合不上。 测试结果无对照品对照，亦无文献依据,自圆其 说，亦无说清楚。 结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分析。 无专业人员合理综合解析，甚至错误解析。 对存在多晶型，立体异构体化合物无深入细致 研究。 （实例分析存在的问题）,幻灯片8,插入 2,申报资料9 确认化学结构或者组分的试验资料及 文献资料（编写） 一、单体： （一）药物的命名、化学结构式

22、、分子式、分 子量供确证化学结构用样品的来源、纯 度及其检查纯度的方法（附图） 供确证化学结构用对照品的来源、纯 度及其检查纯度的方法（附图）,（二）研究方案的制订 （三）确证化学结构的方法 1物理常数 2元素分析 测试方法 测试元素齐全性 测定数据列表并与对照品和理 论值进行比较 分析和结论 测试单位原始报告书的复印件,一、单体：,插入 2（续1）,3红外吸收光谱 仪器型号及测试条件 仪器校正和检定（参考中国药典 2000年版二部附录） 样品制备方法（参考药典会编 的“药品红外光谱集”） 本品与对照品比较的清晰的原图复印件 测定数据列表,解析,插入 2（续2）,一、单体：,（三）确证化学结构

23、的方法,插入 2（续3）,一、单体：,（三）确证化学结构的方法,4紫外可见吸收光谱 仪器型号及测试条件 仪器校正和检定（参考中国药典 2000年版二部附录） 样品溶液的制备 a中性溶液 b酸性溶液 c碱性溶液,一、单体：,（三）确证化学结构的方法,插入 2（续4）,4紫外可见吸收光谱,本品与对照品或文献图谱比较的 清晰的原图复印件 摩尔吸收系数 测定数据列表,解析,5核磁共振谱（HNMR H-H-cosy） 仪器型号 测定条件（包括测试溶剂） 活泼氢氘取代测试 本品与对照品或文献图谱比较的清晰的 原图复印件 测定数据列表,解析（从低场到高场）,一、单体：,插入 2（续5）,（三）确证化学结构的

24、方法,5.核磁共振谱 （13CNMR DEPT. 13C-H-cosy coloc） 仪器型号 测定条件（包括溶剂、内标） 本品与对照品或文献图谱比较的 清晰的原图复印件 测定数据列表,解析,一、单体：,插入 2（续6）,（三）确证化学结构的方法,6质谱（MS） 仪器型号 测定条件 裂解途径 本品与对照品或文献图谱的比较的 清晰的原图复印件 测定数据列表,解析,一、单体：,（三）确证化学结构的方法,插入 2（续7）,一、单体：,（三）确证化学结构的方法,插入 2（续8）,7单品X-射线衍射 粉末X-射线衍射 测试仪器 测试条件 测试数据列表 解析 8差向分析 9热重分析 10其它 （四）文献资

25、料,（五）综合解析：通过四谱及有关的试验，以简明扼要、有机、合理，深入原则综合分析这些结果所提供的信息，确定被测样品的结构。,No10和No11质量研究工作和质量标准建立 按现行版中国药典质量标准格式规范进行 主要研究项目： 性状 鉴别 检查 含量测定,幻灯片9,原料药质量标准项目 1、药品名 8、含量测定 2、有机药物结构式 9、类别 3、分子式分子量 10、剂量 4、来源 11、注意事项 5、性状 12、贮存 6、鉴别 13、制剂 7、检查 14、检验用对照品,幻灯片9.1,制剂质量标准 项目 1、药品名（加酸、碱或盐制剂据含量浓度测定 或规格项的表示而定） 2、来源与含量限度 3、处方

26、以1000计 4、制法 5、性状 6、鉴别 7、检查 8、含量测定 9、类别 10、规格 11、贮存 12、检验用对照品,幻灯片9.2,性状：药物特性和质量的表征 1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况 2、溶解度：采用药典凡例中分等级方式,溶剂可采用 极性不同与工艺相关的(尤其精制溶剂). 3、物理常数：熔 点：范围3-4 ，熔矩2 比旋度：光学活性化合物的固有特性及 纯度。注意：温度、浓度对测 定影响。 药典规定：200C，589um 吸收系数： 其 它：液体药物:凝点、沸程、相对 密度、折光率、粘度等. 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羟值等,幻灯片9.3,鉴别：药物的真

27、伪定性 1、化学方法: 选择功能团的专属的化学反应。 如:显色反应，沉淀反应，盐类的离子反 应。或制备衍生物，采用衍生物的特征。 2、色 谱 法：GC和HPLC法（TR值）如：氧氟沙星与左 氧氟沙星;TLC（Rf值或颜色）如：大环 丙酯类11种抗生素的分离。,幻灯片9.4,鉴别：药物的真伪定性,3、光谱法：IR（首选）“药品红外光谱集标准” （原料药）对照品标准图。 UV法：若专属性较差时，可采用二个特定波 长的吸收比值提高专属性 如：Vb2在267、375、444nm有吸收 A375nm/A267nm=0.31-0.33 A444nm/A267nm=0.36-0.39,幻灯片9.4（续）,原

28、料药质标中检查项 （基于有效性、安全性、纯度三方面设置） 1、无机杂质：卤化物、无机盐、重金属、砷盐， 炽灼残渣（药典规定方法/限度） 2、有机杂质（有关物质）：起始原料、中间体、降 解物、异构体、聚合物，副反应产物等（通常采 用色谱法进行半定量或定量） 3、残留溶剂：按1CH分类规定 4、异构体：立体异构体，光学异构体 5、无效晶型：多晶型物质可用溶点，红外吸收光 谱，X-射线粉末衍射，热分析等方法控制。 6、粒度：难溶性固体制剂和混悬剂。,幻灯片9.5,原料药质标中检查项,7、溶液的颜色、澄清度，溶液的PH值（原料药固有 性质） 8、干燥失重与水分：注意含结晶水的药品水份应有 高低限，遇热

29、易变色或分解，药品采用卡尔一费 休氏水分测定法或减压干燥法。 9、据研究品种情况，以及工艺和贮藏过程发生变化， 有针对性地设置检查项目，如：含氟化合物中检 查含氟量，聚合物中检查平均分子量，甲丙氨脂 中检查氰化物，维生素E中检查生育酚，盐酸去氧 肾上腺素中检查酮体等等。 10、抗生素类或供注射用原料药，检查异常毒性，热 源降压物质，无菌等等。,幻灯片9.5（续）,制剂质标中的检查项 1、含量均匀度：口服固体制剂、粉雾剂或注射用无菌粉末，规格量小于10mg，主药含量5%以下，其它制剂标示量小于2mg或主药含量小于每个重量2%品种，对于药物的有效浓度与毒副反应，浓度比较接近或混匀工艺较困难的品种，

30、每片（个）标示量不大于25mg，亦应检查含量均匀度。 2、溶出度（口崩片崩解度、缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂：释放度） 3、有关物质（重点考察降解产物）,幻灯片9.5.1,4、脆碎度（非包衣片，包衣片片蕊） 5、PH值（注射剂、其它液体制剂如：口服溶液） 6、不溶性微粒（100ml以上注射液） 7、异常毒性、降压物质、升压物质。 8、微生物限度检查,9、有机溶媒残留量（制剂工艺中采用有毒 溶剂应检查） 其它：处方中有抗氧剂，抑菌剂、稳定剂和增溶剂、眼用制剂中有防腐剂，口服溶液制剂、埋植剂和粘膜给药制剂等处方中加入影响安全和有效时辅料应视具体情况进行定量研究,检查项中主要关键问题之一

31、有关物质检查（包括异构体检查） 1、通常采用HPLC法，药典要求系统适用性试验 2、检查方法注意：专属性、灵敏度 专属性研究：设法获得已知杂质作对照，可在原 料药中加入适量，证明能达分离。 如:BP美洛昔康 不能获得杂质或未知杂质，则可 用含杂质的样品（未精制或粗品） 进行试验，证明能达分离。 原料药经光照、高温、高湿等影响 或经酸碱加热、分解、氧化后的样 品进行试验，证明能达分离。,幻灯片9.5.2,检查项中主要关键问题之一 有关物质检查（包括异构体检查） 检测限（灵敏度）测定：一般为相当峰高三倍于基 线噪音时注入的供试品量 杂 质 测 定 方 法: 杂质对照品法（外标法） 加校正因子自身对

32、照法 不加校正因子自身对照法 归一化法,幻灯片9.5.2（续）,幻灯片9.5.2.1,有关物质方法学研究中存在问题 一、验证的内容不全 二、验证的重点不突出 三、验证的方法不科学,有关物质检查方法学研究 专属性研究中存在问题： 1、破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图 主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失， 失去破坏性试验意义。 一般样品含量控制在80%90%范围（归一化法） 主成份含量占绝大部分，已产生一定量的降解产 物与样品长期放置的降解情况较接近，此情况下，分 离度（专属性）要求更具有实际意义，因此具体品种 具体模索，初步试验了解样品对影响的因素，酸、 碱、氧化等条件基本稳定

33、情况后，进一步调整破坏 试验条件，以充分反映出样品的分离的结果。,幻灯片9.5.2.1.1,2、遗漏了药品敏感条件下的破坏试验,如： 影响因素中发现样品易光解，但专属性 研究中，未进行必要进一步研究，检查 方法的可行性就存在问题。 3、缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生 的杂质干扰。,有关物质检查方法学研究,专属性研究中存在问题：,幻灯片9.5.2.1.1(续),化学药物杂质的制订,1、安全性方面 2、生产可行性 3、药物本身的稳定性,幻灯片9.5.2.2,杂质的规定 1.每一个已知杂质 2.每一个未知杂质 3.总杂质量,幻灯片9.5.2.2（续）,有关物质方法学研究 灵敏度测定中常见的问题：

34、方法定量限高于规定的限度 如：某沙星类药物异构体检查中，最小检出限 0.25%折算成定量限0.75%，而规定的异构 体限度为0.5%。 又如：某头孢类药物，最小检出量0.3g(按进 样量10mg/ml进样1ul)折算成最小检出限 为3%，而在质标中限度要求为0.5%。,幻灯片9.5.2.2,杂质的规定 1.每一个已知杂质 2.每一个未知杂质 3.总杂质量,幻灯片9.5.2.2（续）,原料药物的杂质限度,幻灯片9.5.2.2（续）,幻灯片9.5.2.2（续）,制剂的杂质限度,* 报告限度：高于此限度应报告具体验测数据 鉴定限度：高于此限度应进行定性分析确证其结 构 质检限度：高于此限度应提供充分

35、依据,幻灯片9.5.2.2（续）,检查项中关键问题之二： 残留溶剂检查 1、方法测定要求同有关物质定量要求，GC、 外标法。 2、方法学研究注意专属性、灵敏度、准确 性、重现性、线性。,幻灯片9.5.3,3、据ICH指导原则又基于国情： 对于苯、四氯化碳、1.2二氯乙烷、1.1二氯 乙烯、1.1.1三氯乙烷此5种一类溶剂应避免使用， 若在申报生产时仍无法避免，则用可靠的测定方 法订入质标中进行控制。 对于氯仿，甲醇等27种二类溶剂，临床研究期间 进行检测积累数据，在申报临床、生产时将全部反 应中使用此类的溶剂订入质量标准进行控制。 对于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三类溶剂在 a.终产品的重结晶

36、； b.临床服用剂量大，长期服用； c.静脉注射剂在申报生产时酌情订入质量标准中。,检查项中关键问题之二： 残留溶剂检查,幻灯片9.5.3（续）,（4）据“中国药典二部2005年版附录增订内容汇编”引出第四类溶剂概念 对ICH尚没有要求的但是结构与1.2类溶剂类似的有机溶媒亦应检查如:1.2二溴乙烷等。 4.残留溶媒测定时，应采用易溶剂溶解样品 5.注意测定结果数据的积累 样品具有代表性（不同条件，不同规模） 样品批次，反映出质和量,幻灯片9.5.3（续）,检查项中关键问题之三：晶型检查 目的： 1、保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理化 学性质的稳定性。 2、提高药物的生物利用度，增强治疗

37、效果。 3、保证每批生产药物间等效性。 4、改善药物粉末的压片性能 5、防止药物在制备或贮存过程中产生晶型转变而 影响产品的质量。 方法：熔点、IR、粉未X-射线衍射、热分析、偏光显 微镜、电镜。,幻灯片9.5.4,检查项中关键问题之三：晶型检查,1、已上市产品标准或文献明确某种晶型、仿制时 晶型应保持一致，同时研究其控制方法，订入 质量标准中。 如: 那格列奈，对晶型用粉末、X-射线 衍射时，进行控制。 吲哚美辛存在、和三种晶型， 其中和两种晶型溶解度/速率不 同，而晶型不稳定易转为和晶 型，晶型毒性大于晶型，故选 晶型做药用。 USP采用粉末X-射线衍射法控制该晶 型，要求与标准图谱一致。

38、（中国药 典尚未规定）,注意：,幻灯片9.5.4（续1）, 甲苯咪唑在A、B、C三种晶型中，C型为有效型， A型为无效型，B型尚未证明，不同晶型可相互转 化，IR、粉末、X-射线衍射图及热分析图均有明 显的差异，国内产品为C晶型，但其中存在混晶， 主要为A晶型。中国药典采用IR方法控制A晶型不 得过10%，即用基线法求出，供试品中混晶A型在 640cm-1波数处校正吸收度与C晶型在662cm-1波数 处校正吸收度的比值，不得大于含A晶型为10%的 对照品在相同条件下测定的比值。,检查项中关键问题之三：晶型检查,幻灯片9.5.4（续2）,2、无文献报导，若为难溶性口服固体制剂或混悬液 等，应在工

39、艺及质控上保证自制品晶型一致性， 据临床研究结果，评价该晶型是否可行。 3、无效晶型的控制应注意仪器校正，测试品与对照 品测定条件的一致性，以减少误差。 4、均一液体制剂用原料药可不检查晶型。,注意：,幻灯片9.5.4（续3）,检查项中关键问题之三：晶型检查,检查项中关键问题之四： 溶出度检查 溶出度试验是模拟口服固体制剂在胃肠道崩解和溶出的体外试验。 1、试验：转篮法、浆法、小杯法（小规格，一杯中置1片） 温度：370.5 转速：一般100或50rpm 介质：应以水，稀盐酸（0.001-0.1mol/L） 磷酸盐缓冲液（PH值3-8）为主，尽可能不加或少加分散助溶剂（或有机溶剂）如加应有详细

40、的筛选资料，溶出/释放介质的体积应符合漏槽条件。,幻灯片9.5.5,2、取同一批样品测定6片的溶出/释放曲线，以 考察溶出/释放的均一性。 至少三批以上样品的溶出/释放曲线，以考察 批间溶出/释放的重现性。 如是仿制药，应与被仿制制剂进行溶出/释放 均一性试验，并比较每个时间点的溶出度数 据和RSD值，必要时应在不同PH值介质中比较。,幻灯片9.5.5.1,检查项中关键问题之四： 溶出度检查,3、溶出或释放限度规定，应根据溶出曲线，样品实测 结果，并结合稳定性考察结果，制订合理的限度， 中国药典规定如下：溶出度（常释制剂）一般45 时溶出量应为标示量的70%。,检查项中关键问题之四： 溶出度检

41、查,幻灯片9.5.5.2,检查项中关键问题之四： 溶出度检查,幻灯片9.5.5.2(续1),释放度(缓控释制剂):时间点和释放度范围的选择应能 反映制剂的释放速度和程度特征， 释药全过程的时间不应低于给药 的间隔时间，且累积释放率要求 达到90%以上，必要时可根据生物 利用度研究中体内外相关性研究 结果在申报生产时做适当修改。 至少三个点，0.5-2小时（不得过 30%，考察有否突释），中间点 （约50%，确定释药特性），最后 点（大于75%，考察释药是否完全）。,肠溶制剂：胃酸中释放小于10%，PH值6.8磷酸缓 冲液（或7.5-8.0磷酸缓冲液，结肠 定位制剂）中大部分或全部溶出。 4、溶

42、出量测定方法：一般UV法、HPLC、显色法 （如红霉素衍生物制剂，硫酸显 色法，多肽类，茚三酮显色法.） 应进行方法学研究（线性、回收 率、溶液稳定性）胶囊剂应考察 空胶壳的干扰。,检查项中关键问题之四： 溶出度检查,幻灯片9.5.5.2(续2),含量测定 1、首选容量分析法：供试品符合滴定精度要求 滴定终点明确 空白试验校正 尽量采用中国药典收载试剂、试液等. 2、紫外分光度对照品法：特征吸收波长明确，E值100， 对照品严格标准。 3、HPLC法或GC法：高纯度对照品 色谱条件与系统适用性试验 4、申报资料注意：代表性图谱显示专属性，表明各成 份峰及分离度； 测定线性，至少5份样品附回归方

43、程 和回归曲线； 制剂注意辅料的干扰。,幻灯片10,方法学研究应考虑的九个方面,插入 3,一、专属性 指在一些可能存在的组份：如杂 质、降解物、基质等存在时对最 接近的化合物的分离度，即被分 析物准确可靠的测定能力。 二、准确性 指真实性或认可的参考值与测量 值之间相近似程度，在线性范围 内三种浓度（高、中、低）各测 定三次，九次结果分析,插入 3（续1）,三、精密度 规定条件下，对均质样品多次取样进行一 系列检测结果的接近程度，可从三个层次 考虑：重复性、中间精密度、重现性。 重复性：在同样的操作条件下，在 较短时间间隔测定结果 中间精密度：在实验室内条件改变， 如不同日、不同分析 者、不同

44、仪器测定结果 重现性：不同实验室之间测定结果， 如：方法需标准化试行标 准转正式标准。 精密度一般以多次测量结果的变异性，标准 偏差或变异系数表示。,插入 3（续2）,四、检测限：被分析物能够检测到的最低量,但 不一定准确定量(3/N),目测(TLC)。 五、定量限：被分析物能够测定的最低量，是样 品中含量低物质定量参数尤其对杂 质或降解产物测定（10/N） 六、线性：在一定范围内检测结果与被分析物的 浓度（量）成比例关系，一般用5个 浓度测定。若有线性关系可用统计方 法估算试验结果，试验资料提供相关 系数、Y轴上的截距、回归线的斜率、 剩余方差，另应包括数据、图表等。,七、范围： 样品中含有

45、被分析物的量在范围内或范围 末端均能得到良好的线性、精密度、准确 性。如：含量测定浓度范围80%-120%含量 均匀度，浓度范围70-130%溶出度的合理范 围，通常应为标示量0-110%，杂质检查应 为杂质含量的报告水平至标准规定的120%。 八、耐用性：方法的参数在微小变异后分析方法的可靠 性。如：HPLC流动相中PH，流动相组份变 化，不同批号或不同厂家产品出品柱子温 度、流速等变化。耐用性目的建立一系列 的系统适用性参数，以保证任何时候使用 确立的方法都是可靠有效的。 九、系统适应性试验,插入 3（续3）,插入 3（续4）,备注： - 表示通常不需确证的项目 + 表示通常需确证的项目

46、假如已论证重现性，可不需再论证中 间精密度 缺乏专属性的分析方法，应有其它分 析方法来补充 有些情况下需要 参考资料：药品注册的国际技术要求（ICH）,插入 3（续5）,质量标准的制订 质量标准是经质量研究后，药学系统评价基础上的高度概括，是新药研究的一颗闪亮结晶。 新药质量标准： 1、临床研究用 2、生产用 3、转为正式的药品质量标准,幻灯片11,质量标准的制订,新药质量标准制订原则： 1、确保质量可控性：检测项目的设定应有针对 性，全面性（考虑生产/流通）使用各环节 的影响因素，如：制剂中的有关物质问题单 一光学活性异构体鉴别（手性柱） 2、检测方法的确定：应基于准确、灵敏、简 便、快速原

47、则，应有方法学验证。 3、限度的确定，在保证安全、有效的前提下， 结合实际，宽严适度，保证药品在生产、流 通、使用中所必须达到的基本要求。,幻灯片11(续),质量标准制订注意问题 1、按中国药典的格式及使用术语进行规范化书写； 2、应提供对照品的来源及质量标准，如对照品自制， 应由初审药检部门复核并制订质量标准。 3、对于采用市售口服或局部用的原料药研究注射剂和 眼用制剂，均应考虑将该原料药标准提高（增设杂 质检测项目，如：有机溶剂，提高杂质限度）并提 供精制方法，供注射用原料药标准应附在制剂标准 之后。 4、标准的逐步完善：质量标准是一个动态的过程， 在不断的试验与数据的积累基础上，不断地进

48、行 完善、提高。,幻灯片11.1,质量标准的起草说明 1、起草说明是质量标准的注释； 2、密切结合质量研究的结果； 3、结合生产样品的实测情况； 4、稳定性考察结果。 制订项目和限度注意参照中国药典格式，语言精 练、到位。 质量标准三期的侧重点： 一期 保证安全 二期 保证安全、有效 三期 安全有效（稳定、可控）,幻灯片11.2,原料药（各项三批样品测定结果） 1性状外观 色、臭、味 溶解度 物理常数、熔点、比旋度、 吸收系数、其它 2鉴别 化学法（原理、反应式） 色谱法（图谱） 光谱法（图谱）,申报资料10 质量研究工作的试验资料及文献资料（编写）,插入 4,插入 4（续1）,原料药（各项三

49、批样品测结果）,3检查 无机杂质检查（中国药典附录规定） 有机杂质检查（有关物质检查） 包括方法学研究 残留溶剂检查 按ICH规定（International Conference on Harmonisation of Techni -cal Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use） 异构体 无效晶型 粒度 溶液的颜色、澄清度 干燥湿度或水分 安全试验（异常毒性、热源、降压物质、 无菌等） 其它,插入 4（续2）,原料药（各项三批样品测结果）,4含量测定（或效价测定） 方法的筛选、溶量法、 光谱法、色谱法 方

50、法学研究 试验负责者、参加者 试验日期 原始资料保存处、联系人、电话、网址 试验单位盖章,制剂（据各项三批样品测定结果） 1原料药来源 2含量（或效价）限度 3性状 4鉴别 5检查pH值 颜色 含量均匀度 溶出度检查（包括方法学研究） 有关物质（包括方法学研究） 不溶性微粒 安全性试验（热源、刺激性试验、 过敏性试验等） 其它应符合_剂项下有关的各项规定,插入 4（续3）,插入 4（续4）,制剂（据各项三批样品测定结果）,6含量测定（或效价测定） 方法的筛选、方法学的 研究 测定结果及其图谱 试验负责者、参加者 试验日期 原始资料保存处、联系人、电话、网址 试验单位盖章,可取样 试验负责者 参

51、加者 试验日期 原始资料保存处 试验单位盖章,质量研究工作的试验资料及文献资料（编写）,插入 5,稳定性研究 目的：原料药和制剂在温度、湿度、光照等的 影响条件下，随时间变化的规律，为药 品的生产、包装、贮存、运输条件提供 依据，同时确定药品的有效期以确保监 床用药的安全性和临床疗效。 方法：影响因素试验； 加速试验 长期稳定性试验 药品上市后的稳定性研究,幻灯片12,稳定性研究中显着变化 1.原料药的显著变化即为不符合标准之规 定 2.制剂的显著变化 与初始值比较含量变化达5% 用生物测定或免疫学方法测定 效价不符合本标准的规定 任何降解产物超过标准规定 外观、性状、物理性质和性能检查 不符

52、合标准标定（实例分析） PH值不符合标准规定 制剂溶出度或释放度超出标准规定,幻灯片12A,幻灯片12.1,稳定性研究中注意问题 1、制剂影响因素试验归入资料8中，因存在辅料/工艺 的影响，试验目的是评价处方与工艺、剂型选择的 合理性，指导包装/贮存条件的选择，指导加速及长 期试验条件的选择（考察对包装条件露置与否，灵 活处理）。 2、当剂型在接近或超过40时，本身即被破坏，如栓 剂。某些乳剂、混悬剂，可直接选30 2/605% RH进行加速试验，对于半透性包装的制剂，可选用 202%RH。 3、注意影响因素之间的交叉影响，如光照时热、湿的 影响，加热时湿的影响。 4、申报临床研究时，加速及长期试验应有6个月的试验结 果，申报生产时，长期试验应有12个月的试验结果。,幻灯片12.2,稳定性试验中考察项目及测定方法 1、物理稳定性：片剂硬度，崩解度改变，包衣脱 落，混悬剂粒度的改变，乳剂分 层。 2、微生物稳定性：由细菌、霉菌等微生物使药品 变质而引起稳定性改变，霉变， 腐败变质（灭菌工艺不当，防 腐/抑菌剂不合适）,幻灯片12.3,3、化学稳定性：氧化、水解、光解未除尽残留溶剂作 用（如醇类溶剂与羧酸类药物发生酯 化反应） 稳定性试验的考察项目应以该品的质量研究中考察 的项目为基础，针对各品种性质特点而设立，既