药物毒理学第19章镇痛药.ppt

1、药物毒理学课件第19章 镇痛药,疼 痛,躯体痛,内脏痛,神经性痛,急性痛,慢性痛,疼痛是许多疾病的症状，是机体收到伤害性刺激时的保护性反应，常伴有不愉快的情绪反应。 诊断依据：部位、性质、发作时的体征和表现,镇痛药（analgesics）作用于中枢神经系统，选择性地解除或减轻疼痛的药物，镇痛的同时，意识清醒，其它感觉不受影响，可改善情绪。 特点：镇痛作用强大，反复应用易成瘾，故又称为麻醉性镇痛药、成瘾性镇痛药。 镇痛药有阿片生物碱类和人工合成类药。,阿片生物碱类镇痛药,阿片（opium)罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有20余种生物碱。,化学结构上分： 菲类：吗啡 可待因 镇痛，镇咳。 异喹啉类

2、：罂粟碱 松弛平滑肌，扩血管。,2）延脑，蓝斑核 受体密度最高，与情绪和精神活动有关。,3）脑干（集中在孤束核，极后区） 与咳嗽反射，胃液分泌，恶心呕吐，BP，呼吸有关,4）回肠，输精管,作用机制,1、作用部位与受体,1）脊髓胶质区，丘脑内侧，脑室与导水管周围灰质 阿片受体密度高，与疼痛有关。,2、受体分型及其效应 ,: 显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快成瘾,: 镇痛，镇静，缩瞳,: 抑制呼吸强，镇痛，降压，欣快,: 镇痛，幻觉和妄想,: 镇痛，抑制呼吸，降压，缩瞳，欣快,3、内源性配体或阿片样活性物质,甲硫氨酸脑啡肽,亮氨酸脑啡肽,与阿片受体分布相似，呈立体特异结合，产生吗啡样作用，被纳洛酮拮

3、抗,a内啡肽,b内啡肽,内啡肽,与脑啡肽作用相似,强啡肽A 强啡肽B,以上三者统称为内源性阿片样肽，可能是一种神经递质或调质，在体内调控痛觉感受。,疼痛刺激使脊髓感觉初级传入神经纤维末梢释放兴奋性递质（谷氨酸、乙酰胆碱、NA、5-HT和P物质)，该神经末梢上存在阿片受体，含脑啡肽的神经元也在此终止，释放的脑啡肽作用于阿片受体抑制兴奋性递质的释放，减少痛觉冲动传入中枢。,镇痛药可能与不同脑区的阿片受体结合，引起突触前膜电压依赖性钙通道失活，导致初级感觉传入神经递质释放减少。作用于突触后膜，激动阿片受体，开放钾通道，引起钾外流，使神经细胞膜超级化。阻断外周伤害性刺激信号向中枢传递。,吗啡（morp

4、hine）,体内过程,口服首关消除明显，生物利用度25%。常注射给药，肌肉注射吸收良好。吸收后迅速分布于全身，吗啡脂溶性较低，在肝脏代谢，经肾脏排泄，少量经胆汁排泄和乳汁排泄。可通过胎盘。,药理作用,与阿片受体结合并激动，作用广泛,1、中枢神经系统,1）镇痛，镇静和欣快效应 镇痛作用强大，范围广，慢性钝痛间断性锐痛； 不影响意识和其他感觉； 明显的镇痛和欣快感，消除焦虑，紧张等情绪，对疼痛的耐受力 ； 易诱导入睡，且易唤醒。,2）抑制呼吸 呼吸频率 潮气量 急性中毒时呼吸频率可降至2-3次/分。 机制：降低呼吸中枢对CO2张力的敏感性以及抑制脑桥呼吸调节中枢。,3）镇咳 作用于延脑孤束核阿片受

5、体，抑制咳嗽中枢。,4）缩瞳 中毒时呈针尖状，兴奋中脑盖前核阿片受体。 5）催吐 恶心，呕吐，兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ)；促进抗利尿激素释放。 6）体温 其他：,2、心血管系统 1）扩张外周血管-体位性低血压作用于孤束核受体使外周交感张力 促进组胺释放 2）脑血管扩张-脑压 CO2潴留继发引起。,3、平滑肌 1）胃肠道 提高胃肠平滑肌张力 蠕动减慢，括约肌张力 肠内容物停留时间,抑制消化液分泌 食物消化慢,抑制中枢 便意迟钝, 便秘,胆道：治疗量可引起胆道平滑肌和括约肌收缩，胆道和胆囊内压增高，引起上腹部不适，严重者胆绞痛。 其他平滑肌：降低子宫平滑肌反应，延长产程， 增强膀胱括约肌 尿

6、潴留。 4、免疫系统 抑制体液免疫和细胞免疫。阿片类依赖者HIV和肿瘤发病率均高于普通人群。,临床应用,1、镇痛 对多种疼痛均有效，因易成瘾用于其他镇痛药无效时的急性锐痛、严重外伤、大手术、骨折、烧伤等。心梗引起的剧烈疼痛。内脏交通要合用阿托品。,2、心源性哮喘,扩张外周血管，降低外周阻力。,镇静，消除紧张。,降低呼吸中枢对CO2张力的敏感性，减弱过度的呼吸兴奋。,减轻心脏负担，利用肺水肿的消除,问题,心源性哮喘能否用肾上腺素？肺部疾患致肺源性哮喘能否用吗啡？,3、腹泻 复方制剂的成分之一,不良反应,1、治疗剂量 眩晕，恶心，便秘。,2、过量致急性中毒 呼吸减慢 2-3次/分，针尖样瞳孔，昏迷

7、，血压下降，呼吸抑制，休克、甚至死亡。,对抗剂-纳洛酮，烯丙吗啡,3、成瘾性（药物依赖性）-慢性中毒,连续用药不超过一周。 戒断症状：与兰斑核存在的阿片受体和肾上腺素受体密切相关，抑制兰斑核的放电可缓解吗啡的戒断症状。,禁忌症 禁用于分娩止痛、哺乳期妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、颅脑外伤、颅内压增高、肝功能严重受损、 新生儿、婴儿等。,禁忌症,禁用于分娩止痛，禁用于支气管哮喘，肺心病，颅脑外伤，肝功能严重低下。,可待因（codeine）甲基吗啡,作用与吗啡相似，镇痛作用弱于吗啡，强于解热镇痛药，用于中等程度疼痛的治疗，如：牙髓炎；镇咳，用于止干咳。易成瘾。,人工合成镇痛药,哌替啶（pethid

8、ine) 又名度冷丁,体内过程,口服和注射给药均可，临床常注射给药。在肝脏的代谢产物-哌替啶酸和去甲哌替啶，具有中枢兴奋作用，是哌替啶中毒时出现惊厥的原因。通过胎盘屏障和乳汁排出。,药理作用 激动阿片受体，效力弱于吗啡,1、中枢神经系统：镇痛，镇静，欣快感；,抑制呼吸；镇咳作用；有眩晕，恶心，呕吐,2、心血管：体位性低血压，脑血管扩张,3、平滑肌：同吗啡，但作用弱，时间短，不引起便秘；不对抗催产素的作用，不影响产程。,临床应用,1、镇痛 分娩止痛时产前4小时禁用,2、麻醉前给药 镇静消除恐惧,3、心源性哮喘和肺水肿,4、人工冬眠 冬眠合剂组成之一,治疗量有眩晕，恶心，呕吐，心悸，体位性低血压；剂量大时抑制呼吸，肌肉痉挛，甚至惊厥；成瘾性,不良反应,美沙酮 作用同吗啡，口服有效,芬太尼 镇痛作用强于吗啡100倍。与麻醉药合用，与氟哌啶醇合用-安定镇痛,喷他佐辛 阿片受体的部分激动剂，激动 ，较弱的 受体，故成瘾性小。,曲马多 激动阿片受体，镇痛强度同喷他佐辛,罗痛定（ro