药物代谢动力学模型1.ppt

1、临床药物代谢动学Clinic pharmacokinetics,药物代谢动力学模型1,房室模型,房室（compartment）的概念 房室是一个假想的空间，体内某些部位只要药物转运的速率相同就可以归为一个房室。 药动学房室模型 按照药物在体内转运速率的差异，以实验数据和理论计算而设置的数学模型。 开放性一室模型（open one compartment model） 开放性二室模型（open two compartment model） 三室模型,消除速率过程,按照药物转运速度与药量或浓度之间的关系可分为 一级动力学过程（first-order kinetic process） 假定机体有一个

2、房室组成，给药可立即均匀分布在全身体液和组织，并以一定速率从该室消除。药-时曲线呈单指数衰减。 零级动力学过程（zero-order kinetic process） 假定机体由中央室和周边室组成。药物首先迅速均匀分布于中央室，而后才到达周边室。假定药物仅从中央室消除。药-时曲线呈单指数衰减。 米-曼速率过程（Michaelis-Menten rate process） 体内组织对药物转运能力差异大，非常复杂，药-时曲线呈三指数衰减。,一级动力学过程,药物在房室或某部位的转运速率（dC/dt）与该房室或该部位的药量或浓度的一次方成正比。,=,KC,C = C0ekt,logC=logC0K/2

3、.303t,AUC=C0/K,t1/2 =,一级动力学的特点（剂量非依赖性速率过程）,药物转运程指数衰减，单位时间内转运的百分比不变，即等比转运，但单位时间内药物的转运量随时间而下降。 半衰期恒定，与剂量或药物浓度无关。 血药浓度对时间曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。 停药后经过5个半衰期基本消除完。 按相同剂量，相同时间间隔给药，约经过5个半衰期药物达到稳态浓度。,Give 100 mg of a drug 1 half-life . 50 2 half-lives 25 3 half-lives . 12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 6

4、 half-lives . 1.56 当停止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度 （或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。,稳态血浆浓度(steady state plasma concentration Css),零级动力学过程,药物自某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位的药量或浓度的零次方成正比。,=, K,C = C0 Kt,转运速度与剂量或浓度无关，按恒量转运，即等量转运。但单位时间转运的百分比是可变的。 半衰期不恒定，剂量加大，半衰期可超比例延长。 血药浓度对时间曲线下面积与剂量不成正比，剂量增加，面积可以超比例增加。,米-曼速率过程,是一级动力学和零级动力学

5、互相移行的过程。在高浓度的时是零级动力学过程，在低浓度时是一级动力学过程。,=,当药物浓度明显低于Km时，即C Km时,=,当药物浓度明显高于Km时，即C Km时,=,Vm,零级动力学和米-曼速率过程又称非线性动力学过程。该过程半衰期等参数随剂量改变，又称剂量依赖性速率过程。,主要的药动学参数,消除速率常数（K） 一室模型中药物消除速率为 如果消除速率K = 0.5h-1，就意味着每小时机体可以消除体内当时药量的50%。 药物的代谢包括肝脏的生物转化和肾脏的排泄，因此 K = Ke + Kb Ke和Kb代表肾排泄和肝代谢的消除速率常数。,=,KX,半衰期（half-life, t1/2）,通常

6、是指血浆消除半衰期，是血浆药物浓度降低一半所需的时间。是体内药物消除快慢的重要参数。在一级消除动力学过程里，半衰期与消除速率常数（Ke）的关系是：,t1/2,=,A药t1/2约2小时，给予100mg后，经过10小时，体内残留药量是多少？ B药Ke为0.693h-1，早上8点静脉注射给药后，早上11点时测得血药浓度是10ng/ml，问早上8点时血药浓度大约是多少？,表观分布容积apparent volume of distribution, Vd,定义：体内药物总量D按血浆药物浓度C推算时所需的体液的总容积。,Vd,=,50kg成年女性静脉注射地高辛100mg后，血浆药物浓度为1.0ng/ml，

7、求地高辛的表观分布容积。 70kg病人静脉单次注射氨茶碱320mg后血浆药物浓度为8.0mg /L,求氨茶碱的Vd。,若体内药量相同，而血药浓度高，则Vd小 （主要分布在血浆中） 若体内药量相同，而血药浓度低，则Vd大 （主要分布在组织中） Vd是假想容积，不代表生理容积，但可看出药物与组织结合程度。,60kg正常人，体液总量36L(占体重的60%) ，其中血液3.0L(占体重的5%)，细胞内液24L(占体重的40%)，细胞外液12L(占体重的20%),若Vd3L，说明只分布在血管中，如酚红 若Vd36L，说明分布在体液中 若Vd100L，说明与组织特殊结合,生物利用度bioavailabil

8、ity, F,指药物吸收进入血液循环的程度和速度。通常药物的吸收程度用AUC表示，吸收速度用Cmax或者Tmax表示。 绝对生物利用度 血管外给药的AUC与静脉注射时的AUC进行比较。 相对生物利用度 同一给药途径下不同制剂之间比较。,吸收量相同的三种制剂的药-时曲线,ab：通过胃肠粘膜； I：肠内避开首关效应； H：肝脏内避开首关效应,口服生物利用度F的计算,口服咪达唑仑进入肠粘膜的量是给药量的100，肠道首关效应为43，肝脏首关效应为44，口服咪达唑仑的生物利用度是多少？ F100（1-43）（1-44） 31.92,总体清除率total body clearance, TBCL,指体内单

9、位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少体积的血浆中所含的药物被清除了。它是体内各器官清除效率的总和。,CL,=,CL,=,Vd K,当药物不经肝脏代谢，从肾小球滤过但不被肾小管重吸收时，药物的清除率可以反应肾小球的滤过率。设单位时间尿量为V，尿液中药物浓度为U，血液中药物浓度为C, 则肾小球滤过率=UV/C,肾脏清除率的计算,菊糖是一种小分子多糖，原型经肾小球滤过排出，不被肾小管重吸收也不被分泌。静脉缓慢滴注菊糖使血液中浓度为1mg/ml，收集受试者若干分钟尿液计算得平均尿量2ml/min，测定尿液中菊糖的浓度为200mg/dl，求肾脏的清除率是多少。,肾小球滤过率=（UV）/C =

10、200 2 / 1 =100ml,血药浓度-曲线下面积area under the concentration-time curve, AUC,定义：是指血药浓度（纵坐标）对时间（横坐标）作图，所得到曲线下面积。 梯形法 积分法 AUC与吸收后体循环的药量呈正比，反映进入体循环药物的相对量，是计算生物利用度的基础数值。,积分法,AUC=A/+B/ ,梯形法,1.将AUC划分成若干个小梯形 2.计算和相加每一个梯形面积 3.再加上 Cn/Ke ,Cn最末一次检测的血浆药物浓度 Ke 消除速率常数。 计算公式：AUC=n（Ci-1Ci）（tit i-1）/2Cn/e,C,T,T1 t2 t3 t4

11、 t5 t6 tn,c1,c2,c5,c6,cn,c3,c4,稳态血药浓度与平均稳态血药浓度,稳态时最大血药浓度 Css, max 稳态时最小血药浓度Css, min 平均稳态血药浓度Css, av,达到Css的时间取决于半衰期（经过约5个半衰期达到Css），与剂量、给药途径和给药间隔无关。 剂量，给药间隔能影响Css的水平 首次给予负荷剂量（loading dose）加快到达Css的时间,Css, av,=,Css, av,=,恒比消除的药物在连续恒速给药或分次恒量给药时，血药浓度先是呈锯齿状上升，经一定的时间后达到平衡（消除量与给药量相等)，血药浓度在一个恒定的范围内波动，即达到血药稳态浓

12、度（坪浓度）。,C s s max C s s min C s s,在血浆药物浓度达到稳态的时候，给药量的速度等于药物的消除速度。设给药量为D, 生物利用度为F，给药时间间隔为，药物的清除速度为RE, 则有 RE = F D/ 稳态时血药浓度为Css, av，消除速率常数为Ke，清除率为CL，表观分布容积为Vd，则药物的清除速度为 RE = Css,avCL = Css,avKeVd 有上述两式得F D/= Css,avKeVd，变换后得,Css, av,=,给药量和时间间隔对稳态浓度的影响,给药剂量不变，给药间隔缩短，稳态浓度增加,给药剂量增加，给药间隔不变，稳态浓度增加,负荷剂量与维持剂量

13、,DL,DM,药物代谢动力学用于给药方案设计,制定给药方案的步骤 首先明确药动学模型的类型和给药方式 选择相应的药动学公式 进行公式变换得到未知数的求解公式 将患者和药物的相关已知参数带入公式中求解,单次快速静脉注射给药方案的设计,例1，某药的体内消除符合一室开放模型，半衰期为2.5h，Vd=0.28L/kg，患者体重50kg。如果注射足量的药物，使能5h内保持0.01g/L以上的血药浓度？确定该药静脉注射所需的剂量。,适用的公式：,C = C0ekt,公式变换：,D = C0Vd=CVdekt = CVd2n,t1/2,=,n =,将已知数带入公式求解：C=0.01g/L, Vd=0.28L

14、/kg, n=5/2.5=2 D=0.010.2850 2 = 48mg,某镇痛药t 1/2=2h，Vd=100L，血浓低于0.1mg/L时痛觉恢复，为保持手术后6h不痛，求给药剂量D？,0.1mg/L,6h,C0=?,解：将t1/2=2h, Vd=100L, C0.1mg/l代入 D= 0.11002 6/2 = 80 mg,单次血管外给药,例2， 体重50kg，服用某一符合一室开放模型消除的药物，期望口服一定剂量的药物8h后，血药浓度维持在0.6mg/L, 问应该如何计算给药剂量？已知该药F=90%, Ka=1.0h-1, Vd=1.1L/kg, t1/2=50h.,例2：某口服药F=90

15、%，Ka=1.0h-1 , Vd=1.1L/kg， t 1/2=50h。患者体重50kg, 期望给药8h后血浓度仍维持0.6g/ml，求给药剂量D？ 解：将K=0.693/50=0.01386 h-1 , F=0.9，Ka=1.0h-1 , Vd=1.150=55L , C= 0.6g/ml ，t =8h 代入公式 C Vd (Ka-K) 0.655（1-0.01386） 32.543 得 D= = = F Ka (e-Kt-e-Kat) 1 0.9 (e-0.01386 8 -e -18 ) 1 0.9 0.8947 应给药40.41mg ，约40mg。,恒速静脉滴注给药方案的设计,例3，体

16、重50kg正在使用 羧苄西林的病人，欲将该药血药浓度10h内维持在150mg/L水平，先用1L溶液做静脉滴入量，问 1. 应加入多少剂量的羧苄西林（一是房室模型药物），半衰期1h, Vd=0.18L/kg。 2. 如静脉滴注每毫升10滴，则应每分钟滴入多少滴？ 3. 如要立即起效，首次剂量是多少？ 4. 如果不用负荷剂量，滴注开始后多长时间血药浓度达到稳态？ 5. 滴注结束后多长时间药物基本从血浆中消除?,适用公式,滴注开始,达到稳态 滴注持续,滴注结束,C =,(1-e-kt),Css =,C =,(1-e-kt)e-kt,D = CssVdKT,DL = R0/K,7,fss=12,恒速静

17、脉滴注稳态期血药浓度,恒速静脉滴注稳态期特点是滴注的速度等于消除的速度，设药物滴注的速度为R0，消除的速度为RE，则有 R0 = RE， 如在时间T内给药物剂量D，则 R0 = D/ T 血浆稳态浓度为Css, 则药物消除的量是 RE = Css CL = Css K Vd 由R0RE得D/T=Css K Vd Css = R0/K Vd D =Css K Vd T DL = Css Vd = (R0/ Ke Vd ) Vd = R0/K,恒速静脉滴注达坪分数,达到稳态前任意时间点的浓度C是： 稳态浓度Css是： 达坪分数为两者的比值 fss = C / Css = 1 e Kt 设= t/

18、t1/2 , 则有 fss = 1 2- 当= 7时，药物达到稳态浓度。,C =,(1-e-kt),Css =,Css = 150mg/L，Vd = 0.18L/kg，BW = 50kg，T=10h, t1/2=1h Vd = 0.18 50 = 9L， K = 0.693 / t1/2 = 0.693 h-1 D = Css Vd K T = 150 9 0.69310 =9355.5 mg 滴速 = （1000 10） / （10 60）= 16.67 DL = R0/ K = （9355.5 / 10）/ 0.693 = 1350mg,重复多次给药方案的设计,最大维持剂量Dmax的计算,

19、Dmax = (Css,max Css, min) Vd / F,DM=DL Dmin, Dmin=DL e-kt DM=DL Dmin = DL DL e-kt = DL(1 e-kt) DL = DM（1/ 1 e-kt ）,负荷剂量DL与DM的计算,最大给药时间间隔max的计算,Css, min = Css, max e-kmax Kmax= ln(Cssmax/Cssmin), K=1.44 t1/2 max =1.44 t1/2 ln(Cssmax/Cssmin),给药时间间隔调整后， DM的调整,一级代谢动力学消除的药物，消除特点是恒比消除，因此给药剂量和时间间隔的比值，即药物的消除速度是恒定的，于是有 DM/=Dmax /max 当给药间隔改变时，给药剂量的变化是 DM = （Dmax / max ） ,DL = DM 1 / ( 1 e K),max = 1.44 t1/2 ln ( Cssmax / Cssmin),Dmax = Vd ( Cssmax Cssmin ) / F,DM = ( DMmax / max) ,某药静脉注射，已知t=8h，Vd=140L。若要求Css,max5.0g/ml，Css,min2.5g/ml。 求最适DM,和DL? 若要求Css, max5.5g/ml，给药间隔8h