新药研发立项与注册申报问题分析(中药、化药)--程鲁榕2011.2.19.ppt

1、,新药研发立项 与注册申报问题分析 （中药、化药） （仅代表个人观点） 程鲁榕,2010.12,一、新药研发立项概述 二、申报与研发实例分析 三、小结,主要内容,一、新药研发立项概述 二、申报与研发实例分析 三、小结,主要内容,我国新药概念 药品注册管理办法2007年 第十二条新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。,据统计仅5% 化合物通过初筛进入IND 其中 2%上市 失败原因 动物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人体ADR： 10 % 药代： 39 %（已明显降低） - 生物利用度 -

2、 关联靶器官 - 代谢产物,研发风险,IV期,612 年,动物安全性研究,创新药研发不同阶段研究重点,作用机制研究,动物有效性/药代研究,我国新药研发环境 技术瓶颈制约 经验储备不足 研发盲从性大 创新失败率高,创新化学药品 146个(2006.1- 2008.12) 国产：85个54个会后发补（63.5%） 药学：31个(57%) 药效：24个(44%) 药代：27个(50%) 非临床或临床安全性:38个(70%) 临床试验方案:24个(44%) 杨志敏等- Food and Drug 2009 , 11 (5) - Chinese Journal of New Drugs 2009, 18

3、 (13),申报资料审查,化学药品5、6类(1253) - 184 （15%） - 496 （40%） 中药、天然药物8、9类(197) - 28 （ 14.2 %） - 51 （ 25.8 % ） 问题- 完整性、数据真实性 药学、基本情况、管理信息 生物等效性、药理毒理 避免遗漏重要研究 - 退出审评程序 - 补充资料,关注研发立项的背景调研 - 研究药物基本情况 如结构/组分，物理化学特性 同类药物结构/组分的可能作用机制 同类药物的相关试验数据与文献 - 上市情况（安全、有效） - 重要ADR：最新报道、修改说明书,关注 -研发立项背景调研 SFDA撤销甲磺酸培高利特（1988-200

4、8年） 美撤市: 增加心脏瓣膜损害的风险 SFDA撤销盐酸芬氟拉明（1973-2009年） - 引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应 - 用于减肥风险大于利益,立项关注 -药物背景调研 SFDA关注罗格列酮及其复方制剂 2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂的安全性问题及其国外采取的新监管措施。 - 2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）、文达敏（罗格列酮和二甲双胍复方制剂）和Avaglim（罗格列酮和格列美脲复方制剂）上市许可。评估了目前已有的限制性措施后，无法找到其他方法降低其心血管风险，故得出其效

5、益不再大于其风险。 同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。 自罗格列酮2000年上市以来，认为其与液体潴留和增加心衰风险有关，目前累积的数据支持其可增加心血管风险这一结论。,立项关注 -药物背景调研 SFDA修订拉莫三嗪片说明书 2008年11月19日，发布关于修订拉莫三嗪片说明书的通知- 为控制拉莫三嗪片的使用风险，保证患者用药安全，国家局决定对该产品说明书进行修订，在说明书注意事项项下增加相关内容： 自杀风险：.,个案有效整体有效 科研论文申报资料 临床有效必然成药 研发选题确定立题,研发立项关注,有效性 -不支持拟定的适应证/功能主治 安全性 -不能保证临床用药人群安全性 总体评价

6、 -与已上市同类品种比较无优势,研发风险环节,患者使用- 适用性 临床成药- 可能性,研发立项成功,有效性- 支持力度 安全性- 可接受性,一、新药研发概述 二、申报与研发实例分析 三、小结,主要内容,新的化学结构/有效成分 新的有效部位（中药） 新剂型 新适应证 新复方制剂,重点介绍,新的化学结构/有效成分 - 全新结构/成分 - 结构改造 （中药、化药）,重点介绍-1,1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已

7、上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,化药,- 长期毒性结合毒代动力学 - 光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。,化药,- 由多组份制备为较少组份的药物：如其组份中不含说明6所述物质（新药或其代谢产物的结构与已知致

8、癌物质的结构相似的），可免报资料2325。 - 新的复方制剂：报送22资料。一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验，如该试验示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料27。如其动物药代动力学结果显示无重大改变，可免报资料2325。 - 新适应症：报送药效，毒理资料根据使用的剂量和周期,化药,药理毒理 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。+ 23、致突变试验资料及文献资料。+ 24、生殖毒性试验资料及文献资料。+ 27、动物药代动力学试验资

9、料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。 + 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。 + 25、致癌试验资料及文献资料。 + 26、依赖性试验资料及文献资料。 +,化药,注册分类1 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 药理: 药效、药代 毒理: 急毒、一般药理、长毒、 三

10、致,中药,当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似，或预期连续用药6个月以上，或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。 如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。,中药,常见问题 - 整体计划欠缺，盲目开展研究 - 前期论证不充分，目标定位不清 - 试验研究不 全面，依据不充分 - 缺乏阶段性中期评估，延误时机 - 忽视各学科试验的综合利弊评价,试验间的关联性 -研究的先后关联 -数据的借鉴关联 -评价的依存关联,创新药 （1.1） 新型分子结构

11、： 以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同 其结构特征未确认 - 有效控制质量指标 ？ - 安全、有效研究与评价 ？,- 整体计划欠缺，盲目开展研究,- 整体计划欠缺，盲目开展研究,一类创新药 问题- 长毒方案？ 问题： 药效研究- 剂量？ 适应证-几种？ 临床人群-儿童/成人？,XXX注射液 1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍。 2.急性颅脑损伤。 动物药效：药效作用较弱 给药组死亡率 模型组 远期效果：缺乏药效试验 立题依据是否成立？ 适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？,- 试验研究不全面，依据不充分,XXX 抗结核药 可能用

12、于生育期及围产哺乳期者 - 提供一般生殖毒性和围产期毒性 临床用药周期较长、反复使用 - 提供非啮齿类动物9个月长毒 40%药物去向不明- 代谢产物？ - 提供对代谢产物的初步研究,- 试验研究不全面，依据不充分,XXX 抗肿瘤 动物药效的针对性：治疗还是缓解症状 模型试验选择，指标的选择？ 毒理试验：缺少针对性指标 药代检测方法：缺乏专一性和准确性 作用机制：不清楚 结论：不具备进行临床研究的条件,- 前期论证不充分，目标定位不清,- 缺乏阶段性中期评估，延误时机,XXX 治疗慢性疾病 动物药效剂量与毒性剂量接近 适应证调整？ - 危重疾病 - 用药周期短 试验剂量调整？ - 有效剂量选择是

13、否适当 - 药效试验剂量重新调整的可能性 制剂调整 ？ 多次使用有明显的局部刺激性,XXX注射液 抗肿瘤 药效学：移植性S180肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤无明显抑制 生命延长率过低 肿癌评价指标少 -抑瘤作用？裸鼠试验？ 问题： 药效支持肝癌治疗的依据不充分 药效与中毒剂量接近 重要组织器官的毒性：CNS,- 忽视各学科试验的综合利弊评价,- 针对目标 - 侧重比较 - 权衡利弊 - 当断则断,me-too 药物,- 肝毒性大- 减毒 - 有的国家已撤市 - 临床开发的价值？ - 试验的比较研究？,关注me-too 药物研究目的,- 确定目标 - 阶段推进 - 中期评估 - 利弊权衡,关 注,

14、新的有效部位 （中药 ）,重点介绍-2,注册分类5 （中药 ） 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50以上。 药理: 药效 毒理: 急毒、一般药理、长毒,注册分类5 （中药 ） 除按要求提供申报资料外，尚需提供以下资料： 申请由同类成份组成的未在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，如其中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成份，则应当与该有效成份进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。

15、,注册分类5 （中药 ） 证明其优势和特点 如含已上市的有效成份：药效学比较 其他方面的比较？ 毒性：根据具体情况 先急毒，再考虑一般药理、长毒 长毒：在前面试验结束后进行 药理毒理未强调进行拆方研究,中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 第十五条新的有效部位制剂的注册申请，如已有单味制剂上市且功能主治（适应症）基本一致，应与该单味制剂进行非临床及临床对比研究，以说明其优势与特点。,常见问题 - 前期论证不充分，类别定位不清 - 试验研究的依据不充分 - 忽视利弊的权衡,XXX 单一药材：有效部位 问题： 申报/文献资料：该药材不经提取，其有效部位含量 50% 新的有效部位？,- 前期

16、论证不充分，类别定位不清,XX “子”有效部位 中医药理论依据： 无药用历史/功效的文献记载 以XX推论其“子”的功效依据不足 有效部位药理文献与拟订疾病欠关联 以文献药理报道作为立题依据欠合理 药效学试验： 与适应证更年期综合征关联性差- 不支持 结论 有效部位不明确 临床立题依据不足，缺乏临床有效性基础,- 前期论证不充分，类别定位不清,XXX止咳合剂 有效部位：皂苷、黄酮、多糖 资料：多糖为抗真菌作用 不支持申报的止咳适应证 资料分析：多糖可能是苷类结构中的糖基，故有效部位含量低于50% 结论：不符合注册分类 5要求,- 前期论证不充分，类别定位不清,XXX 药效学：试验项目较少，试验2

17、个剂量组 、动物数均不符合要求 一般药理：剂量偏低；动物数、组别（2个剂量组）均不符合要求。未提供机能协调试验。 长毒：2个剂量组；未提供病理检查和照片，检测指标偏少。 结论：申报资料不支持临床前安全性和有效性,- 试验研究的依据不充分,XXX 基础研究较薄弱，药效依据不充分 与药效学比较，大鼠和犬长毒剂量设置过低 试验存在较大缺陷无法评价，如部分一般药理学需重做，需补充另一动物好给药途径的急毒，需重做大鼠和犬长毒 如在规定补充时间内无法完成- 重新申报,- 试验研究的依据不充分,XXX 注射液 心脏疾病 一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制 急毒；注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，药后5m

18、in内死亡 长毒：大鼠安全范围 2倍 犬为1.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥） 生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加。 毒性与药效剂量接近，毒性明显 结论：安全范围窄，无法保证临床试验的安全性。,- 忽视利弊的权衡,新剂型,重点介绍-3,注册分类8 改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂 指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。 药理: 药效 毒理:急毒、长毒 ,中药,对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。,中药

19、,中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 ,1/08 （二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究,中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 ,1/08 （三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学的对比研究试验资料 考虑中药的特殊情况： 纯度高、有明确指标成分- PK 成分复杂的：药效比较 毒性比较,中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 ,1

20、/08 第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请，应以原剂型、原生产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验（对照可仅设一个高剂量组）。,关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知 国食药监注2008287号 为做好过渡期品种集中审评工作，按照过渡期品种集中审评工作方案和公开、公平、公正的原则，依据药品注册管理办法和有关技术指导原则，国家局组织制定了中药工艺相关问题的处理原则、含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则、中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求、中药外用制剂相关问题的处理原则和中药质量控制研究相关问题的处理原则。现予印发

21、，自印发之日起执行。 二八年六月十二日一,附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 一、改剂型品种剂型选择的一般原则 改剂型后，与原剂型相比，应不会增加用药安全性方面的风险；不会降低药品的有效性；不会对临床用药的顺应性产生不良影响。 二、改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 （一）含有生药粉的制剂（除含极少量矿物药、贵细药粉末外），如不经提取，一般不宜制成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型。此外，药材全部粉碎入药的制剂（如丸剂）不宜改为中药颗粒剂。,件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 （二）水溶性成分为主的制剂，一般不宜改为采用油溶性基质制成的软胶囊。 （三）由口服制剂改为含片的

22、，可认为药物的吸收部位发生改变，应按照“改变给药途径”的要求进行相应的研究。 （四）略 （五）应重视改剂型后的服用剂量、临床用药的顺应性等问题，合理选择辅料种类及用量。如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等，一般一次服用不宜超过6片（粒），且服用剂量不超过3.0g。,三、关于几个特殊剂型的技术要求口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的名称以“口腔崩解片”为宜。1用量：每次服用量以1片为宜，一般不超过2片。2性状：口腔崩解片应“在口腔内迅速崩解、口感良好、无砂砾感，容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性”，建议将“在口腔内迅速崩解、无砂砾感、口感良好等”的描述放在说明书的【性状】下。3崩解时限

23、：一般要求口腔崩解片应在1min内完全崩解，粒度应通过二号筛。介质一般用水，用量应小于2ml，温度为37，试验方法和装置自行研制，应合理、可行，并提供方法学验证资料。4口腔刺激性： 由于口腔崩解片在口腔内有一定的停留时间，应进行粘膜刺激性试验。5用法：放入口中，不需用水（或仅用少量水），不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并随唾液吞咽入胃。,5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。,化药,16、药理毒理研究资料综述。+ 21

24、、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。-根据情况 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。 -根据情况（缓、控释制剂）,化药,问题 - 未掌握法规政策的动态变化 - 未及时跟踪国际国内的进展 - 忽视剂型与临床的用药特点 - 未建立剂型择优的研究思路 - 提供试验研究的依据不充分 - 不重视剂型的综合利弊评价,某研究所： 颗粒剂改咀嚼片 受理日为2005.7.6- 简单改剂型 2005.6.23：国食药监注2005238号文： 自本通知发布之日起，除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单改

25、变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当由具有相应生产条件的药品生产企业提出”。,掌握政策,掌握最新发展动态 美国：麻黄- 心血管、CNS、 肝炎、皮炎 欧洲：马兜铃酸 - 肾损害、致癌 吡咯里西啶碱：千里光 - 肝损害、致癌,跟踪国际,丸-滴丸、胶囊-软胶囊，片-分散片 原剂型工艺，多味药材生粉直接入药 丸-咀嚼片：6片/次，1.55g/片，9g/次 片-胶囊：2/日- 3/日；服用 9粒/次 片剂-滴丸：36片/次，12g/次 55mg/粒重，5.8g（约105粒）/每袋 12袋/次（5.811.6g）,了解国内,XXX （外用）粉剂 适应证：宫颈炎 - 疾病发生部位? 给药途径 -

26、如何给药 - 临床使用的顺应性,-忽视剂型与临床的用药特点,XXXX 缓释片 仿国外（FDA批准） 问题：规格含量明显高于国内普通制剂 - 亚洲人使用剂量依据？ - 药代：与普通制剂各单药的比较？,-忽视剂型与临床的用药特点,片剂滴丸剂 片剂：1片/次 滴丸：12丸/次 BE试验- 生物等效 - 体积增加 - 临床服用顺应性？ - 服用剂量准确性？,- 未建立剂型择优的研究思路,胶囊 - 滴丸 舌下含服 单一有效成分90% 生物利用度试验：与原剂型比较 口含剂型：需增加用量 时效关系？,- 未建立剂型择优的研究思路,片- 肠溶片 结肠炎 pH值对稳定性的影响？ 释药和吸收变化对药效、PK影响？

27、 局部浓度？ 局部毒性？,- 提供试验研究的依据不充分,注射用XXX 纳米粒 目的：缓释、靶向性 资料：药效、急毒、过敏 刺激、溶血 问题： PK特征？ 组织分布？ 长期毒性？,- 提供试验研究的依据不充分,XXX 微乳注射液 目的：去除了蓖麻油，提高安全 未重点比较： 毒性是否改善- 急毒、长毒 局部安全性：过敏、刺激、溶血,- 提供试验研究的依据不充分,XXX片- 颗粒 - 工艺无质的改变- 减免试验？ 处方含朱砂 儿科用药关注：器官发育、代谢、排泄 考虑历史问题：安全评价的科学性 无详细的试验数据,- 不重视剂型的综合利弊评价,XXX双效片 治疗哮喘 未进行详细的药动学、药效学研究 文献

28、：临床应用易造成蓄积 血药浓度不易控制 - 不支持临床研究 - 推测临床风险性大,- 不重视剂型的综合利弊评价,XXX 贴剂 适应证：治疗心绞痛 临床疾病的发病特点？ 药物疗效的强度和起效时间？ 临床疾病与剂型的适应性？,- 不重视剂型的综合利弊评价,XXX 注射液 适应证：治疗风湿性关节炎 临床顺应性差 临床有更安全的同类药,- 不重视剂型的综合利弊评价,剂型选择与临床适应证 临床疾病特点、顺应性 - 用药人群 - 用药周期 - 用药部位 例：急症：丸剂、贴剂 慢性病：注射剂 腔道：喷雾剂 成人：栓剂 儿童：胶囊剂,新适应证,重点介绍-4,1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半

29、合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,化药,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 一、注册事项 （一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项： 3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症。,中药,关注 - 药物与临床用药人群 - 新适应证的剂量、周期 - 充分的试验研究依据 - 综合利弊评价,

30、氧氟沙星 增加使用人群：儿科用药 动物研究：对软骨发育影响？ 说明书：禁用于幼儿,药物与临床用药人群,XXXX 颗粒剂 改剂型 + 增加儿童使用 不批准理由： 儿童：已引起多起严重ADR 国外： 正进行危险/效益评估； 欧盟规定12岁禁用； 国内： 批准的口服制剂限定成人使用,药物与临床用药人群,XX 胶囊（补充） 增加新适应证或者功能主治 问题： 新增适应证疗程明显延长 原品种长毒不支持该安全性,新适应证的剂量、周期,XXX注射液 30年前上市时包括多种适应证，但其有效性并未经过严格的临床试验评价 2002年国家局对说明书整顿后，适应证仅限于小儿病毒性肺炎 现拟增加“病毒性感冒”、“上呼吸道

31、感染”，病原菌复杂，其中感冒病毒种类多、变异大，本品对此类病毒及其他病原体所致的上呼吸道感染是否有效尚不明确 结论：需充分的体内外药效学试验；根据现有资料及相关文献，增加适应症依据不足，不同意增加适应证。,充分的试验研究依据,XXX 片 治疗:慢性病毒性肝炎 原用于带状疱疹、原发性生殖器疱疹、单纯疱疹等为皮肤科常见病毒性疾病。 文献曾有抗肝炎基础研究，无产品上市。 原长毒:1月。 问题： 抗肝炎病毒模型药效支持？ 动物长期毒性试验？,充分的试验研究依据,XXX 软胶囊剂 新适应证：治疗病毒性疱疹、生殖器疱疹 药效学：仅单纯疱疹病毒试验 - 实验设计不合理 - 病毒谱不全，病毒株少 - 未进行阴

32、道感染试验,充分的试验研究依据,XXXX注射液 药效试验：没有证明或表明对内毒素性休克动物模型的治疗作用，试验结果不支持申请的适应证。 安全考虑：脓毒症休克存在多脏器功能障碍，一般都有不同程度的肝、肾损害，而该药潜在肝、肾毒性，可能使肝、肾损害加重 结论：不批准本品增加新适应证。,综合利弊评价,XXX片 生殖毒性 一般生殖毒 + 致畸敏感期 + 围产期 + 拟定的适应证？,综合利弊评价,新复方制剂,重点介绍-5,中药复方制剂 天然药物复方制剂 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂 化学药品复方制剂,1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天

33、然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,化药,说明 11.属注册分类1中“新的复方制剂”，应当报送资料项目22。 12.属注册分类1中“新的复方制剂”，一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验资料，如重复给药毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料项目27。 13.属注册分类1中“新的复方制剂”，如其动物药代动力学研究结果显示无重大改变的，可免报资料项目2325。,

34、化药,注册分类6 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 6.1 中药复方制剂； 6.2 天然药物复方制剂； 6.3 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。,中药,注册分类6 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 药理: 药效 毒理: 一般药理、

35、急毒、长毒 中药复方制剂，根据处方来源和组成、功能主治、制备工艺等可减免部分试验资料，具体要求另行规定； 处方中如果含有无法定标准的药用物质，还应当参照相应注册分类中的要求提供相关的申报资料；,中药,注册分类6 6.1中药复方制剂； 药效 ：可免做 从临床收集有效证据 一般药理：补充规定 急毒：补充规定 长毒：补充规定,中药,注册分类6 6.2 天然药物复方制剂； 药理: 药效 毒理: 急毒、一般药理、长毒 要求试验：多组份药效、毒理相互影响 无法定标准：遗传毒性等试验,中药,注册分类 6 6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 药理: 药效 毒理: 急毒、一般药理、长毒 拆方试验：中

36、药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用）的比较性研究 生物利用度：中药、天然药物对化学药品影响,中药,中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 第六条中药复方制剂除提供综述资料、药学研究资料外，应按照本规定第七条、第八条和第九条，对不同类别的要求提供相关的药理毒理和临床试验资料。 第七条来源于古代经典名方的中药复方制剂，是指目前仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂。（一）该类中药复方制剂的具体目录由国家食品药品监督管理局协助有关部门制定并发布。（二）符合以下条件的该类中药复方制剂，可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产：1

37、处方中不含毒性药材或配伍禁忌；2处方中药味均有法定标准；3生产工艺与传统工艺基本一致；4给药途径与古代医籍记载一致，日用饮片量与古代医籍记载相当；5功能主治与古代医籍记载一致；6适用范围不包括危重症，不涉及孕妇、婴幼儿等特殊用药人群。,中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 第八条主治为证候的中药复方制剂，是指在中医药理论指导下，用于治疗中医证候的中药复方制剂，包括治疗中医学的病或症状的中药复方制剂。（一）该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论，并具有一定的临床应用基础，功能主治须以中医术语表述。（二）该类中药复方制剂的处方来源、组方合理性、临床应用情况、功能主治、用法用量等内容由

38、国家食品药品监督管理局药品审评中心组织中医药专家审评。（三）疗效评价应以中医证候为主。验证证候疗效的临床试验可采取多种设计方法,但应充分说明其科学性,病例数应符合生物统计学要求，临床试验结果应具有生物统计学意义。（四），具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的可仅提供非临床安全性试验资料；临床研究可直接进行期临床试验。,中药注册管理补充规定 国食药监注20083号 第九条主治为病证结合的中药复方制剂中的“病”是指现代医学的疾病，“证”是指中医的证候，其功能用中医专业术语表述、主治以现代医学疾病与中医证候相结合的方式表述。（一）该类中药复方制剂的处方组成应当符合中医药理论，并具有一定的临床应用基础。（二）具有充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的，可仅提供非临床安全性试验资料；临床研究应当进行、期临床试验。（三）生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的，应提供非临床安全性试验资料，并根据拟定的功能主治（适应症）进行主要药效学试验。药效学研究一般应采用中医证候的动物模型或疾病模型；如缺乏成熟的中医证候动物模型或疾病模型，可进行与功能（药理作用）相关的主要药效学试验。临床研究应当进行、期临床试验。,问题 - 适应证和功能主治定位不明确 - 组方依据不充分 -