药理学激素类药物.ppt

1、概述 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。,第二十三章 激素类药物,第一节 肾上腺皮质激素类药,（醛固酮）,（皮质醇）,按生理作用分为三类： 盐皮质激素（如醛固酮、去氧皮质酮）：,由球状带分泌，主要影响水盐代谢，增加肾脏远曲小管和集合管对钠离子的再吸收和钾离子的排泄（保钠排钾），临床少用，主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）.,糖皮质激素,（如氢化可的松和可的松）：由束状带分泌，主要影响糖、脂肪、蛋白质代谢，药理剂量时作用广泛.,性激素,（如去氢异雄酮和雌二醇）：由网状带分泌。,通常所说的肾上腺皮质激素不包括性激素。,化学结构 基本结构：类固醇：三个六元环，一个五元环。

2、必需集团：C3 酮基；C4，5双键；C20羰基。 C1-2 双键：糖代谢，抗炎作用增强；如泼尼松。 C6 甲基、 C9 氟 、C16 甲基或羟基：糖代谢，抗炎作用更强；如甲泼尼龙、地塞米松。,化学结构,一、分泌调节 糖皮质激素的分泌受ACTH调节。正常人糖皮质激素的分泌有昼夜节律性，凌晨开始上升，上午810时氢化可的松血浓度到高峰，然后逐渐下降。午夜12时最低。,糖皮质激素,常用药物 口服、注射：可的松、氢化可的松、强的松、强的松龙、曲安西龙、地塞米松、倍他米松 外用：倍氯米松 、氟轻松,体内过程 口服、注射均可吸收，90%与血浆蛋白结合（其中 80%与CBG结合），肝中浓度较高，70%经肝代

3、 谢。 如 可的松 肝转化 氢化可的松 泼尼松 肝转化 泼尼松龙,注意：严重肝功能不全的病人只宜应用后两种药。,合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why?,二、生理效应 1. 糖代谢：升高血糖。,2. 蛋白质代谢:,3. 脂肪代谢：激活四肢皮下的酯酶，使四肢脂肪减少，并使脂肪重新分布，形成满月脸和向心性肥胖。,。 (1) 促进糖原异生；(2) 减慢葡萄糖分解；(3)减少机体组织对葡萄糖的摄取和利用。,促进皮肤、肌肉等蛋白质分解、抑制其合成。超生理剂量可导致肌肉萎缩,久用可致生长缓慢和伤口愈合延缓等。,4水和电解质代谢：,（1）低血钾 （2）促进肾脏排钙、抑制小肠吸收钙，长期大量使用导致骨质疏

4、松。,抗炎： (1)糖皮质激素具有很强的抗炎作用,可以对抗各种原因引起的炎症。 (2)无抗菌、抗病毒作用，但能抑制感染性炎症和非感染性炎症。,三、药理作用（主要为四大抗）,（3）对急性炎症早期：抑制局部血管扩张，降低毛细血管通透性，使血浆渗出减少，白细胞浸润及吞噬作用减弱，从而改善红、肿、热、痛等症状；,（4）对慢性炎症或急性炎症后期：抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成，减轻炎症引起的疤痕和粘连。,缺点： 降低机体的防御功能，若使用不当可致感染扩散，伤口愈合迟缓。 GC抗炎不抗菌，使用时需合用足量有效的抗生素。,抗炎机制： （1）抑制炎症介质的产生和释放： 通过增加脂皮素（LC）合

5、成，抑制PLA2活性, 减少LTB4、PGE2合成与释放 抑制粘附分子及趋化因子的基因表达。,（3）调节细胞因子产生： 抑制致炎细胞因子基因转录，减少其生成 诱导抗炎细胞因子基因转录，增加其生成 （4）抑制NOS活性，NO ,（2）诱导血管紧张素转化酶（ACE），加速缓激肽降解；,（5）抑制COX-2表达，减少PG合成，从而发挥抗炎作用。 （6） 抑制炎症后期肉芽组织的增生。抑制成纤维细胞DNA的合成和毛细血管增生，,2. 免疫抑制与抗过敏 抗免疫机制：,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；破坏和解体淋巴细胞；小剂量抑制细胞免疫； 大剂量抑制体液免疫。主要抑制浆细胞产生抗体,抗过敏机制： 抑制肥大

6、细胞脱颗粒释放组胺、5-HT，减少过敏介质的释放的释放。,3. 抗内毒素 提高机体对细菌内毒素的耐受力，缓和机体对内毒素的反应，减轻细胞损伤，缓解毒血症。,注意： 不能中和、破坏内毒素； 对外毒素无对抗作用，须合用抗毒血清； 合用足量而有效的抗菌素；,机制：稳定溶酶体膜减少内源性致热源的释放 抑制下丘脑体温调节中枢对致热源的反应。,4. 抗休克 机制： 是抗炎、抗毒、抗免疫的综合结果。 降低血管对某些缩血管活性物质（AD、NA、加压素、血管紧张素）的敏感性。 解除小血管痉挛，改善微循环。 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的形成。 兴奋心脏，增强心肌收缩力，增加心排出量。,5. 中枢作用

7、： 提高中枢神经系统兴奋性！可诱发精神失常 *精神病、癫痫患者慎用,6影响血液与造血系统（三多两少) 使Rbc、血小板、中性粒细胞增加； 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞减少。,7. 其他作用 （1）退热：对严重中毒性感染（肝炎、伤寒、脑膜炎、败血症等）的发热具有迅速而良好的退热作用。应在发热确诊后再使用。 （2）促进消化：胃酸、胃蛋白酶分泌，提高食欲； 大剂量诱发或加重溃疡。,临床应用 1.替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和Addisons病） 、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。,2.严重感染 （1）治疗目的：通过抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克作用来消除对机体有害的炎症和过敏

8、反应，缓解症状，防止重要器官损伤，有利于病人度过危险期； （2）用药原则：合用足量有效的抗生素，防止感染扩散； （3）停药原则：急性症状控制后，先停GCs，直至感染完全控制再停用抗生素。,Q&A: 1. 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药? 用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。,3. 自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应。,自身免疫性疾病：与异常免疫有关，引起机体组织细胞的损害或生理功

9、能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等，糖皮质激素可缓解症状，不能根治。,过敏性疾病：支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效，加用糖皮质激素可缓解症状。 器官移植排斥反应：与环孢素(免疫抑制药)合用可增效。,4. 休克：对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治疗措施。,对感染性休克（首选）,对感染性休克（首选），在有效足量的抗生素治疗下及早大量突击使用糖皮质激素，产生效果后立即停药。 过敏性休克，本药起效慢，应先采用肾上腺素，再合用糖皮质激素。,5. 血液病：能改善症状，停药后易复发。如治疗急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血

10、小板减少症、过敏性紫癜。 6. 局部用药：接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、肛门骚痒等；也可局部用于结膜炎、虹膜炎、角膜炎。,不良反应二大类：久用所致，停药所致。 1. 长期大量应用引起的不良反应 类肾上腺素皮质功能亢进症（库欣综合症） 由于过量GC引发水盐脂质代谢紊乱的结果。表现：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、血钾降低、肌无力、高血压、高血脂、糖尿。,一般不需要特殊治疗，停药后可自行消退，必要时对症治疗，如用降压药、降血糖药、并采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用氯化钾。,（2）. 诱发或加重感染 糖皮质激素抗炎不抗菌，且降低机体防御功能，细菌易乘虚而入诱发感染或促进体内原有病

11、灶（结核、化脓性病灶）扩散恶化，必要时合用抗生素。 白血病、再障、肾病综合症、肝病患者（抵抗力减弱）更易引起或诱发感染。, 诱发或加重溃疡； 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌；抑制胃粘液分泌；阻碍组织修复；减弱PG的胃黏膜保护作用,可诱发或加重胃和十二指肠溃疡，甚至引起出血或穿孔。 与水杨酸类合用更易发生。,诱发骨质疏松、肌肉萎缩、延缓伤口愈合 促进蛋白质分解，抑制其合成；促进钙排泄 长期应用抑制骨细胞活力，造成骨质疏松，儿童、绝经期妇女、老人多见，严重者引起自发性骨折，补充维生素D和钙盐。,诱发高血压和动脉粥样硬化；, 诱发精神失常：可诱发精神病或癫痫，儿童大剂量可致惊厥。 青光眼：大剂量长期局部和全

12、身用药均可发生。,2.停药引起的不良反应 药源性肾上腺皮质功能不全：,长期应用GC，体内GC超过正常水平,内源性肾上腺皮质分泌功能减退，甚至肾上腺皮质萎缩。,*原因：长期大剂量使用GCs使血中GCs水平升高，通过负反馈使垂体前叶ACTH分泌减少，若此时停药，外源性减少、内源性不足医源性肾上腺皮质功能不全,* 注意：不要突然停药，尽量降低每日维持量或采用隔日给药，停药数月后遇应激情况要给予足量的GC。,突然停药或减量过快或停药半年内遇到严重应激情况（严重感染、创伤、出血）可发生肾上腺危象（表现肌无力、低血压、低血糖、甚至昏迷或休克）,(2)反跳现象及停药症状 反跳现象：长期用药因减量太快或是突然

13、停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。 停药症状：长期用药因减量太快或突然停药使有些病人出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。,不良反应：“一进一退一跳一停五诱发”,长期大量应用引起的,停药引起的,药理作用：“四抗三多两少一退一兴奋一促进”,糖皮质激素,禁忌症 抗生素不能控制的病毒、真菌等感染、活动性结核病、胃或十二指肠溃疡、严重高血压、动脉硬化、糖尿病、角膜溃疡、骨质疏松、孕妇、创伤或手术修复期、骨折、肾上腺皮质功能亢进症、严重精神病和癫痫、心或肾功能不全。,当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用

14、，待危急情况过去后，尽早停药或减量。,用法和疗程 1. 大剂量突击疗法：用于严重中毒性感染及各种休克。 2. 一般剂量长期疗法：用于肾病综合症、顽固性支哮、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病。,糖皮质激素的分泌有昼夜节律性，凌晨开始上升，上午810时氢化可的松血浓度到高峰，然后逐渐下降。午夜12时最低,盐皮质激素,以醛固酮为主,主要受血浆电解 质组成和肾素-血管紧张素系统调节。 保钠排钾， 潴留水、Na。 应用 治疗慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪 生病），替代疗法。 不良反应 长期使用易引起水、钠潴留、高血 压、心脏扩大和低钾血症。,第三节 甲状腺激素与抗甲状腺药 一、甲状腺激素 滤泡上皮细胞：合

15、成、分泌甲状腺激素。维持生长发育，促进代谢。 分类：T4：甲状腺素（thyroxine) T3：三碘甲状腺原氨酸 过少 呆小病（婴幼儿）、粘液性水肿（成人） 过多 甲亢,粘液性水肿（成人）,呆小病（婴幼儿）,甲亢,合成、储存、分泌、调节 合成：（1）摄碘（碘泵，主动）（2）碘活化、酪氨酸碘化 （3）碘化酪氨酸缩合 (T3、T4 ）。 储存：含MIT、 DIT、T3、T4 的TG 滤胞腔中储存。 分泌：滤泡上皮细胞将TG吞入，经蛋白水解酶 T3，T4入血。 调节：下丘脑（TRH）垂体（TSH）甲状腺。,【甲状腺激素合成、贮存、释放】,MIT 一碘酪氨酸 DIT 二碘酪氨酸 TG 甲状腺球蛋白,体

16、内过程 po. T3 吸收T4 ； 蛋白结合率99%， 主要与TBG（甲状腺素结合蛋白）结合，可部分脱碘代谢，可通过胎盘，乳汁。妊娠、哺乳期慎用。,生理及药理作用 1.维持正常生长发育：促进脑发育和骨的钙化。 不足时：呆小病 2. 促进代谢：产热，BMR增加。 功能低下时：粘液性水肿。 3. 提高机体交感神经系统敏感性： 甲亢时神经过敏、多言好动、焦躁易怒、震颤，心率等。,临床应用 主要用于甲减-替代疗法 1.呆小病：及时用药，小剂量始，终生用药。 2.粘液性水肿：小剂量始，逐渐加量。昏迷者立即注射，清醒后改为口服。 3.单纯甲状腺肿：与碘剂合用。,不良反应 过量： 甲亢症状：心悸，多汗，手震

17、颤，神经过敏。 重者：呕吐，腹泻，体重减轻。 老人、心脏病者：心 绞痛，心衰，心律失常，需停药，给阻断剂。 禁用于：冠心病、快速型心律失常、糖尿病。,2.抑制外周组织T4转化为活性更强的T3： 丙硫氧嘧啶（重症甲亢和甲状腺危象的首选药）；,药理作用 1.抗甲状腺作用 抑制甲状腺过氧化物酶阻止酪氨酸碘化、缩合，但不抑制释放，故需要激素消耗到一定程度起效。23周改善，BMR12月恢复正常。,特点：显效慢（2W), 13月恢复正常； 治疗后期，腺体增生、充血、变软。,临床应用 1.甲亢的内科治疗。轻症；中、重度放射碘治疗之辅助。 2.甲亢术前准备：甲状腺次全切除术前先用硫脲类药物使甲状腺功能控制在正

18、常，减少麻醉合并症及甲危的发生。但因用药后TSH分泌增多，使甲状腺体增生和血管增生，故术前两周应加服大剂量碘剂，使腺体缩小、变硬，减少出血，便于手术进行。 3.甲状腺危象（高热，心衰，肺水肿）的辅助治疗：应用大剂量碘阻止释放，或丙基硫氧嘧啶，不超过一周。,不良反应 发生率312%。丙基、甲巯咪唑少。 1.常见：消化道，皮疹，瘙痒，少见剥脱性皮炎。 2.粒细胞缺乏症： 最严重的反应，老年人易发生。咽痛、发热为先驱症状，应警惕。应定期查血象。 3.甲状腺肿、甲状腺功能减退 过量可致，停药可自愈。 禁用于：甲状腺癌、结节性甲状腺肿。,(二)、碘及碘化物 复方碘溶液（卢戈氏液） 含I：5%、KI：10

19、%。 药理作用 1.小剂量促进甲状腺激素合成：碘是合成甲状腺激素的原料。 2.大剂量产生抗甲状腺作用：（6mg/d） 机制：主要抑制甲状腺素的释放。 .抑制TG蛋白水解酶抑制T3 、T4释放； .抑制过氧化物酶，影响酪氨酸的碘化、缩合 激素合成 ； .拮抗TSH促激素释放。,不良反应 1.一般：咽不适,呼吸道刺激，唾液腺肿大，停药恢复。 2.过敏：发热，皮疹，血管神经水肿，喉水肿，可致窒息。 3. 诱发功能紊乱：久用甲亢。甲低（甲状腺炎症者）影响 胎儿，孕妇、哺乳妇女慎用。,临床应用 1.防治单纯性甲状腺肿。 2.术前准备。5滴/次，3次/日。腺体变小、硬、血管增生减少以利于手术。 3.处理甲

20、危。KI+10%GS iv.,三、放射性碘：I131 t1/28天 一月消除90%，56天消除99%。 药理作用 射线（99%）射程：0.52mm，可破坏滤泡上皮，减少甲状腺激素分泌。类似手术切除甲状腺作用，简便、安全，疗效明显。 射线（1%）可在体外测得，用于摄碘功能的测定。,临床应用 1.摄碘测定。1，3，24h，测一次放射性，算摄碘率。 2.甲亢治疗。严格限制适应症，适用于不宜手术、 术后复发或药物治疗无效及过敏者。 不良反应 量大：甲减，10后年甲减3070%。 国内报告第一年4.65.4% ，后逐年增1-2%。,（四）、受体阻断药：普奈洛尔 阻断受体 甲亢心血管症状减轻； 抑制甲状腺

21、素的分泌及T4脱碘 T3。 用于：1.控制症状：心动过速，震颤，多汗等。 2.术前准备及甲危的辅助治疗。 注意不良反应（心血管，支气管）。,抗甲状腺药 分类 （四类）,硫氧嘧啶类,咪唑类,硫脲类,碘和碘化物 :抑制T3、T4 释放药 放射性碘 ：破坏甲状腺组织药 受体阻断药：缓解症状 辅助用药,甲硫氧嘧啶 MTU,丙硫氧嘧啶 PTU,甲巯咪唑,卡比马唑（甲巯咪唑的衍化物）,抑制T3、T4合成药,糖尿病：是胰岛素分泌障碍或是胰高血糖素过多所致的代谢紊乱性疾病。可分为： 1型糖尿病（IDDM，胰岛素依赖型）。胰岛细胞破坏，引起胰岛素绝对缺乏。必须用胰岛素治疗。 2型糖尿病（NIDDM）。病因复杂，

22、与遗传因素有关。多数经严格控制饮食或用口服降血糖药。,第四节 降血糖药,药物：胰岛素、口服降糖药（磺酰脲类、双胍类、 -葡萄糖苷酶抑制药）,一、 胰岛素,是一种由两条多肽链组成的酸性蛋白质。药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取，目前可通过DNA重组技术人工合成胰岛素。,【体内过程】 易被肠道消化酶破坏，口服无效，必须注射给药（皮下、静脉注射）。,* 加入碱性蛋白和锌，可降低其溶解度，提高稳定性，延长作用时间，制成中效及长效制剂。,胰岛素调节糖代谢，使血糖维持正常水平，对脂肪和蛋白质代谢也有影响。 1. 对糖代谢的影响：使血糖去路增加、来源减少，从而降低血糖。 （1）加速G.S的利用：增加葡萄糖的转运，

23、加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和贮存而降低血糖。 （2）抑制G.S的生成：抑制糖原分解和异生。,【药理作用】,2. 对脂肪代谢的影响：增加脂肪酸转运，促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。,4促进钾离子转运 激活细胞膜Na+，K+-ATP酶，促进钾离子向细胞内转运，提高细胞内K+浓度，有利于纠正细胞缺钾症状。,3. 对蛋白质代谢的影响：增加氨基酸的转运和蛋白质的合成，抑制其分解。,【临床应用】 糖尿病： 1型糖尿病（唯一）。 2型糖尿病:经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者，以及口服降糖药不能耐受者，最终需用胰岛素作联合治疗或替代治疗。 糖尿病伴有合并症：合并重度感染、

24、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。,糖尿病急性并发症 如糖尿病酮症酸中毒或糖尿病性昏迷。酮症酸中毒应立即给予足够的胰岛素，纠正失水、电解质紊乱等异常。 对高渗性昏迷患者的治疗原则是纠正高血糖、高渗状态及酸中毒，适当补钾。不能冒然使用大剂量胰岛素。以免血糖降低太快，细胞外液中水分向高渗的细胞内转移，导致或加重脑水肿。,2. 纠正细胞内缺钾： 临床上将葡萄糖、胰岛素、氯化钾三者合用（GIK，极化液）可促进K+内流，纠正细胞内缺钾，并提供能量。 用于防治心梗时心律失常。,【不良反应】 低血糖反应：最为常见 原因：胰岛素过量，未按时按量进餐或运动过多，多见于消瘦或病情严重者。 表现：出

25、现饥饿感、脉频、出汗、心悸、烦躁等先兆症状；严重者出现共济失调、震颤、昏迷或惊厥、休克，甚至死亡。,注意及早发现和摄食，或饮用糖水等。严重者应立即静脉注射50%葡萄糖。,2. 过敏反应 胰岛素制剂有抗原性，可产生相应抗体及过敏反应。必要时用H1 -R阻断剂或糖皮质激素处理。,轻者出现注射部位瘙痒、肿胀、红斑，少数出现荨麻疹、血管神经性水肿，偶见过敏性休克。,3. 胰岛素耐受性（胰岛素抵抗） 病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但胰岛素的生物效应明显降低。分为： （1）急性型：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态时，血中抗胰岛素物质增多引起的。 （2）慢性型：指每日需要胰岛素200u以上且无并发症者。,4局部反应 皮下注射时，会发生表面发红，久用皮下脂肪萎缩、硬结。（注射部位，女男）。应用高纯度反应 。,药物分类：磺酰脲类药、双胍类药、葡萄糖苷酶抑制药、胰岛素增敏药。 特点：口服易吸收，作用慢而弱，只适合用于轻、中度糖尿病病人，不能完全代替胰岛素。,二、口服降血糖药,（一）、磺酰脲类药 药物： 第一代：甲苯磺丁脲D860、氯磺丙脲； 第二代：格列本脲（优降糖）、格列吡嗪、格列喹酮 第三代：格列齐特 （达美康） 。,【药理作用】 降血糖作用 机制: 直接刺激胰岛细胞释放