2型糖尿病新机制ppt课件

1、治疗2型糖尿病需从“根本”入手,VA0050,1,目录,2,细胞功能衰竭在2型糖尿病的发生发展中起重要作用,Saisho Y. World J Diabetes.2015 Feb 15;6(1):109-24.,DI：处置指数,3,亚洲人2型糖尿病以细胞功能衰竭为主,Young Min Cho. J Diabetes Investig.2015 Sep;6(5):495-507.,松田指数：胰岛素抵抗的指标，松田指数越高，胰岛素抵抗越低,25 20 15 10 5 0,0 2 4 6 8 10,4,多条通路可促进炎症产生，导致细胞凋亡,Montane J,et al. DiabetesMeta

2、b Syndr Obes.2014 Feb 3;7:25-34.,细胞凋亡,5,脂肪堆积是其中一个重要的因素,J Mol Med(Berl)2003Aug;81(8):455-70.,6,脂肪组织释放FFA，促进细胞凋亡,Am J Physiol Endocrinol Metab.2011 Feb;300(2):E255-62.,IKK/JNK：蛋白酶,7,人体的脂肪主要分为内脏脂肪和皮下脂肪,Ana Valeria B. Castro, et al. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014 August ; 58(6): 600609. Wei Shen,et a

3、l. Obes Res. 2003 January ; 11(1): 516.,筋膜层,皮下脂肪被筋膜层分为： 浅层皮下脂肪和深层皮下脂肪,8,不同部位的脂肪特性各有不同，内脏脂肪最为活跃,Sniderman AD,et al. Int J Epidemiol.2007 Feb;36(1):220-5.,9,Sniderman AD,et al. Int J Epidemiol.2007 Feb;36(1):220-5.,Why might South Asians be so susceptible to central obesity and its atherogenic consequ

4、ences? The adipose tissue overflow hypothesis,亚洲男性的BMI和腰围均小于欧洲男性，但其内脏脂肪含量明显高于欧洲男性 亚洲女性的BMI和腰围较欧洲女性略高，但其内脏脂肪含量远远多于欧洲女性 亚洲新生儿的外周脂肪(肱三头肌皮褶厚度)明显少于欧洲新生儿，但其内脏脂肪(肩胛下皮褶厚度)和欧洲新生儿无明显区别,脂肪组织溢出假说： 亚洲人皮下脂肪存储量小，因此更易堆积内脏脂肪,10,亚洲人易堆积内脏脂肪，促进细胞凋亡,炎性因子 ,游离脂肪酸 ,细胞凋亡,亚洲人容易堆积内脏脂肪,11,GLP-1可以激活细胞新生,未经处理的糖尿病大鼠,7天龄大鼠的胰岛素免疫组化

5、,用GLP-1治疗的糖尿病大鼠,Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51(5):1443-1452.,12,GLP-1可以减少细胞凋亡，增加细胞数量,Adapted from Farilla L, et al. Endocrinology.2002;143(11):4397408.,13,饮食刺激对亚洲人GLP-1分泌无明显作用,糖尿病人群混合饮食后，GLP-1的分泌：亚洲人基本无明显变化，而高加索人有明显增加,Yabe D, et al. JDiabetesInvestig.2010;1(1-2):56-9. Kirsten Vollmer, et al. Di

6、abetes. 2008; 57:678687.,60 40 20 0,0 30 60 90 120,50 40 30 20 10 0,0 60 120 180 240,14,亚洲患者细胞损害的可能原因：内脏脂肪堆积+GLP-1分泌减少,细胞凋亡,亚洲人容易 堆积内脏脂肪,炎性因子 ,游离脂肪酸 ,15,目录,16,17,利拉鲁肽通过上调PC表达改善Pax6m/+糖尿病小鼠的胰岛素原剪切,PC1/3和PC2在胰岛细胞中负责将胰岛素原转化为胰岛素 Pax6m/+可下调PC1/3和PC2基因表达,Wang L, et al. Endocrinology. 2014 Oct; 155(10): 38

7、173828.,* P0.05 (Lira vs PBS) # P0.05 (Lira组治疗后 vs 治疗前),PBS：生理盐水；Lira：利拉鲁肽,GADPH：内参,18,不同暴露时间下，100nM利拉鲁肽可增加PC1/3和PC2的水平，显著改善胰岛素原剪切,利拉鲁肽在不同浓度或不同暴露时间均可改善胰岛素原剪切,小鼠细胞的体外培养,不同浓度的利拉鲁肽孵育24h，均可增加PC1/3 和PC2 的水平，显著改善胰岛素原剪切,Wang L, et al. Endocrinology. 2014 Oct; 155(10): 38173828.,0 10 100 1000,* P0.05 (治疗组vs

8、 对照组),GADPH：内参,2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,0.20 0.15 0.10 0.05 0.00,0 3 6 12 24,0 10 100 1000,0.20 0.15 0.10 0.05 0.00,19,20,利拉鲁肽可增加胰岛素产生，早期治疗组尤为明显,Shao Y, et al. Peptides. 2014 Feb; 52:134-42.,早期组：8W龄db/db小鼠，FPG10mmol/L，利拉鲁肽治疗4W 晚期组：10W龄db

9、/db小鼠，FPG20mmol/L，利拉鲁肽治疗4W,21,利拉鲁肽可减少胰高糖素产生，早期治疗组尤为明显,Shao Y, et al. Peptides. 2014 Feb; 52:134-42.,早期组：8W龄db/db小鼠，FPG10mmol/L，利拉鲁肽治疗4W 晚期组：10W龄db/db小鼠，FPG20mmol/L，利拉鲁肽治疗4W,22,23,早期使用利拉鲁肽，减少细胞促凋亡基因的表达,Luo X, et al. J Diabetes. 2013 Dec; 5(4):421-428.,对照组 Lira组,* P0.05, *P0.01,相对mRNA水平,Casp1 Casp3 Bax Bcl-2 CHOP IP10 TLR2,P=0.055,P=0.089,*,*,*,*,相对蛋白水平(AU),Bax Casp3,*,*,对照组 Lira组,2.0 1.5 1.0 0.5 0.0,2.0 1.5 1.