（优质医学）IPASS的故事.ppt

1、IPASS的故事,1,第一章：诞生,2,EGFR信号通路 和吉非替尼的 里程碑,3,肺癌中的EGFR常过度表达,62% NSCLC 82% 鳞状细胞癌 44% 腺癌 80% 伴BAC成分的肺腺癌,鳞状细胞癌,Hirsch et al 2003,4,第二章：有利各方,5,在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行的II期研究 (IDEAL1与IDEAL2试验),IDEAL, IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung cancer,Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003,6,吉非替尼在NSCLC中疗效的II期试验,CI, 可信区

2、间； RoW, 世界其他地区； PFS, 无进展生存期； ORR, 客观缓解率；OS, 总生存期,Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003,7,易瑞沙首次批准上市：2002年7月，日本,8,2002年11月,易瑞沙在美国批准上市*2003年5月,9,三项承诺,对照安慰剂的二/三线随机研究：ISEL 对照化疗的二/三线随机研究：INTEREST 对照化疗的一线随机研究：IPASS,未选择人群,10,第三章：发现,11,吉非替尼对难治性肿瘤的疗效显著,Lynch et al 2004,12,Lynch NEJM 2004 Paez Science 2004,2004:

3、 EGFR突变,13,EGFR在亚洲的突变率,1. Shih JY et al, IJC 2006; 2. Chou TY et al, CCR 2005; 3. Huang HF et al. CCR 2005; 4. Han et al, JCO 2005; 5. Takano et al, JCO 2005; 6. Mitsudomi et al, JCO 2005; 7. Wu et al, JTO 2007; 8. Shigematsu et al, JNCI 2005;,*腺癌患者中的百分比,14,EGFR突变发生率： 回顾性数据 (N=2880),亚裔,非亚裔,男性,女性,非吸烟

4、者,吸烟者,腺癌,非腺癌,种族,性别,吸烟史,组织学,Mitsudomi et al., Cancer science 2007,15,通过患者选择优化疗效,16,第四章： 灾难,17,III期安慰剂对照的 ISEL试验设计,28个国家的210个研究中心共入组了1692例患者 根据组织学、性别、对CT无法耐受/无效、WHO PS评分及吸烟史进行分层,BSC, 最佳支持治疗; CT,化疗; ISEL, 易瑞沙在肺癌中的生存评估; WHO PS, 世界卫生组织功能状态评分; QoL, 生活质量; TTF, 至治疗失败时间,Thatcher et al 2005,18,ISEL：总人群中的生存期,时

5、间(月),生存患者：,1692,1347,877,485,252,104,31,生存率,中位随访： 7个月(范围 3-15)；58% 死亡,HR，风险比,Thatcher et al 2005,19,ISEL：根据吸烟史及种族分层的生存期,Cox 回归分析,Thatcher et al 2005; Chang et al 2006,20,第五章：迁徙,21,亚洲首项重要的前瞻性随机肺癌研究,一线治疗 对照标准化疗 在包括中国、日本在内的主要国家注册 生物标志物转化研究 有限的时间 “合理的预算”,22,烟草暴露与EGFR突变：量化评估,Pham et al JCO 24:1700, 2006,

6、23,IPASS,*从未吸烟者, 一生吸烟100 支; 曾少量吸烟者, 戒烟 15年及吸烟 10包年; #最多6个周期 接受吉非替尼治疗的患者出现疾病进展后给予卡铂/紫杉醇 PS, 功能状态; EGFR, 表皮生长因子受体,Mok et al NEJM 361:947 2009,24,第六章： 复活,25,18个月内87个研究中心共入组1217例患者,方案偏差： 吉非替尼组2% 化疗组4.6%,26,总人群：无进展生存期,含共变量的主要Cox分析 HR 1提示吉非替尼致疾病进展的风险更低,Mok et al NEJM 361:947 2009,27,EGFR突变阳性与阴性患者的客观缓解率,吉非

7、替尼 卡铂/紫杉醇 EGFR M+ 优势比 (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- 优势比 (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013,总缓解率 (%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),优势比1提示吉非替尼使疾病缓解的机会更大,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,突变阴性患者,突变阳性患者,Mok et al NEJM 361:947 2009,28,IPASS：EGFR突变与无进展生存期,ITT人群含共变量的Cox分析,通过亚组进行治疗的交互检验, p0.0001,HR

8、(95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001 吉非替尼组事件数, 97 (73.5%)C / P组事件数, 111 (86.0%),Mok et al NEJM 361:947 2009,29,接受一线EGFR TKI治疗的EGFR突变患者的随机研究,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010,30,第7章：生物标志物,31,IPASS：生物标志物研究,32,根据EGFR

9、突变型分层的无进展生存期 (ITT人群),时间从随机分组起计算 (月),含共变量的回顾性Cox分析由于患者数少未计算P值,33,肿瘤客观缓解 (RECIST)：外显子19缺失突变 (ITT人群),回顾性分析优势比1提示吉非替尼使疾病缓解的机会更大优势比及CI均由共变量logistic 回归计算得出,优势比 (95% CI) = 7.231 (3.194, 16.370),总缓解率 (%),34,肿瘤客观缓解 (RECIST)：L858R (ITT人群),Post-hoc分析优势比及CI均由共变量logistic回归计算得出,总缓解率 (%),35,IPASS：FISH vs EGFR突变,Fu

10、kuoka et al ASCO 2009,36,高EGFR基因拷贝数与低EGFR基因拷贝数患者的无进展生存期,根据EGFR基因拷贝数进行治疗交互检验, p=0.0437,HR (95% CI) = 0.66 (0.50, 0.88) p=0.0050 吉非替尼组事件数, 98 (79.0%)C/P组事件数, 104 (83.2%),124,53,20,5,1,0,125,32,5,1,1,0,87,95,吉非替尼,C/P,无进展生存 :,81,17,10,6,2,0,76,18,3,1,0,0,34,58,月,月,含共变量的Cox分析；HR 1提示吉非替尼致疾病进展的风险更低；ITT人群,3

11、7,根据高EGFR基因拷贝数患者突变状态分层的无进展生存期,高EGFR基因拷贝数，突变阳性,高EGFR基因拷贝数，突变阴性,HR (95% CI) = 0.48 (0.34, 0.67) 吉非替尼组事件数, 70 (72.9%) C/P组事件数, 79 (84.0%),吉非替尼 (n=96)卡铂/紫杉醇 (n=94),含共变量的Cox分析；HR 1提示吉非替尼致疾病进展的风险更低；针对ITT人群的回顾性分析,38,根据FISH及突变状态的PFS结果,HR1指吉非替尼更佳,39,我们杀了FISH,40,第8章：生存期,41,IPASS: 2010更新的OS分析(ITT),生存患者 :,Yang

12、et al ESMO 2010,含共变量的主要Cox分析 风险比 1提示吉非替尼致死风险更低多重检验未作正式调整,42,IPASS: 根据EGFR突变状态分层的2010 OS (ITT),EGFR突变 +,0 0,随机分组后时间（月）,生存率,吉非替尼 (n=132)卡铂/紫杉醇 (n=129) HR (95% CI) 1.00 (0.76, 1.33); p=0.990 事件数 G 104 (79%) C / P 95 (74%) 中位 OS G 21.6 个月 C / P 21.9个月,根据亚组进行治疗的交互检验 p=0.480,含共变量的Cox 分析； 风险比 1 提示吉非替尼致死风险更

13、低多重检验未作正式调整,43,JP0056 (NEJ 002)：吉非替尼对比双药化疗作为一线治疗的III期研究,意向治疗人群,Maemondo NEJM 2010,44,一线EGFR TKI在EGFR突变患者中的总结,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010,45,C / P,吉非替尼20例患者继续治疗中#,78%,突变+ (N=261),突变- (N=176),突变状态 未知 (N=780),Maemondo et al NEJM 2010 C/P组中94.6%的患者接受吉非替尼治疗 RR 58.8%,IPASS: 2010 治疗结束后后续治疗的对比,# %不包括吉非替尼组中20例继续接受随机治疗的患者 (3 M+, 1 M-, 16 M未知) *患者在研究期间也可接受过其它化疗和/或EGFR TKI治疗 放疗、手术、内科支持及其它治疗除外； *分类不互相排斥,46,交叉入组解释相似的生存期,EGFR突变患者的治疗顺序,47,第8章：作用,48,EU 2009年批准用于EGFR