联合用药与药物相互作用.pptVIP

1、临床药理学 研究药物和人体之间相互作用及其规律的一门新兴学科。临床药理学是以促进医药结合，基础与临床结合，提高治疗水平，推动医学与药学发展为目的的桥梁学科，是药理学研究的最后综合阶段，也是基础的理论与方法直接用于临床。 研究内容包括： 药效学研究、安全性研究、药动学研究。,临床药理学的任务1.指导临床医生合理用药2.新药研究与评价3.药物不良反应监测4.市场药物再评价5.教学与培训,一病人，女，72岁，支气管炎与充血性心力衰竭。治疗：氨茶碱250mg，一次推注，随之滴注25mg/h, 出现中毒。血药浓度达26mg/l。临床药理学家考虑到老年人心衰会减缓茶碱的清除，建议减小剂量。第二天血药浓度降

2、至治疗范围。,病人的性别、年龄、时辰、吸烟、喝酒都影响药物的体内代谢。如： 饭前服先锋的血清内浓度比饭后服的病人高一倍； 35岁以上的服心得安血内药物最高浓度比35岁以下高一倍； 不吸烟者服非那西丁后血药最高浓度比吸烟者高数倍。,药物不良反应监测 药物不良反应(adverse drug reaction)所造成的药源性疾病已成一严重社会问题。 药物不良反应占住院病人的0.3-1%，监护病房达3%，受害人数及损失财富大得惊人，因此各国政府非常重视药物的不良反应监察。 全国性的不良反应监察系统由国家食品药品监督管理局建立的。,联合用药及药物相互作用,广州医学院药理教研室 张维文,一、定义,联合用药

3、：同时应用两种或两种以上的药物 联合用药的目的：多种治疗作用；通过药物的协同作用（synergism）增强药物的疗效；利用药物的拮抗作用（antagonism）减少药物的不良反应。,药物相互作用（drug interaction）:是指联合用药时，一种药物的作用受其他药物的影响而发生改变. 药物相互作用结果:药效加强或副作用减轻、药效减弱或失效或毒性增加、出现单独应用一种药时所没有的毒副作用。,案例一：男56岁，在医院诊为稳定性心绞痛，经一个时期的硝酸甘油治疗，效果欠佳并出现心跳加快。联合应用美托洛尔后，病情明显改善，心率恢复正常。 案例二：女58岁，患原发性高血压，应用拉西地平治疗后，血压虽

4、有降低，但出现水肿。加用氢氯噻嗪后，血压进一步降至正常，且水肿消失。 案例三：女65岁，患有帕金森病，一直以苯海索治疗。此次因抑郁症入院，一个月卡米帕明100mg Bid治疗，近来头痛，视物模糊，复视、眼压高，诊断为药源性青光眼。,在不良的药物相互作用中，要特别注意下例严重不良反应：心脏意外、高血压危象、低血压休克、呼吸麻痹、惊厥、出血、低血糖昏迷、肝肾骨髓等损害。,二、药物在体外的相互作用,向输液瓶中加药（配伍禁忌） 固体制剂成分中赋形剂的不同（影响药物的生物利用度） 药物与容器相互作用,药物在体外的相互作用 配伍禁忌,药物在体外配伍直接发生物理性的或化学性的相互作用而影响药物的疗效或引起毒

5、性反应称为配伍禁忌。,静脉滴注时尤其注意：氨基酸营养液中不得加入任何药物；在葡萄糖溶液中不能加入氨茶碱、巴比妥类、维生素B12、卡那霉素、华法林等。 除了药物与静脉滴注液之间产生相互作用外，加入静脉输液的两种药物之间也会发生作用。配伍禁忌表。,药物在体外的相互作用 生物利用度的变动,药物在固体剂型（片剂或胶囊剂）中有可能与赋形剂发生作用，使药物的生物利用度发生变动。 如氢氯噻嗪的三种胶囊剂，加入PVP可提高药物的生物利用度。,同一药物制剂由于变更赋形剂带来不良后果的例子是60年代后期澳大利亚爆发的苯妥英钠中毒事件。由于药厂将苯妥英钠胶囊的赋形剂由硫酸钙改为乳糖，提高了苯妥英钠的生物利用度，使一

6、批服用该制剂的癫痫患儿出现苯妥英钠毒性反应。,药物与容器相互作用,塑料容器存在吸附,药物损耗及浓度下降；溶出单体对人体有潜在的危险性；可能产生具有一定毒性的物质或改变药物的结构。 如塑料对地西泮、硝酸甘油、利多卡因、硫喷妥钠、某些吩噻嗪类、胰岛素和华法林的临床治疗有较大影响,三、药物在体内的相互作用,在药代动力学方面的相互作用 在药效学方面的相互作用,1.药代动力学方面的相互作用,药物相互作用（interaction）影响药物代动力学过程： 吸收、分布、代谢和排泄等四个环节。在这四个环节上均有可能发生药物相互作用，从而影响药物在其作用靶位的浓度。,案例一：某男性患者29岁，患过敏性鼻炎，服用特

7、非那丁，1日2次，治疗过敏性鼻炎一年以上。饮用2杯葡萄柚汁后，去锄草，中途感觉不适，回家休息,但午后死亡。死因为特非那丁所致的致死性心律失常。 案例二： 女性患者76岁，右股骨颈骨折住院。因曾患慢性阻塞性肺部疾病而服用氨茶碱缓释剂（0.6g/日），术后出现感染而并用喹诺酮类药物（环丙沙星,1.0g/日），合并用药4天后引起呼吸停止而死亡。死因是氨茶碱中毒。,影响药物的吸收,离子的作用 PH的影响 食物的影响 吸附作用 胃肠运动的影响 肠吸收功能的影响 其他,影响药物的吸收 离子的作用,含二价或三价金属离子的化合物可与四环素类抗生素在胃肠内形成难溶解的络合物，影响药物的吸收。 阴离子交换树脂(考

8、来烯胺)能与某些药物结合,形成难溶解的复合物,减少药物吸收。,影响药物的吸收 PH的影响,药物在胃肠道的吸收主要通过被动扩散的方式。药物的脂溶性是决定这一过程的重要因素。 PH对药物的解离程度影响很大： 酸性药物，PH低时解离少,吸收多； PH高时解离多，吸收少。碱性药物则反之。,食物的影响,一般情况下食物延缓或减少药物的吸收。有的药物在进食情况下吸收增加。如螺内酯与食物同服，则吸收高于空腹给药。 食物中的脂肪含量对某些脂溶性药物的吸收有明显影响。,影响药物的吸收,吸附作用,白陶土能吸附药物减少它们的吸收。林可霉素与白陶土制剂同服，血浓度只有单服的十分之一。大剂量活性炭明显减少对乙酰氨基酚在胃

9、肠道的吸收。,影响药物的吸收,胃肠运动的影响,胃排空速度影响药物到达小肠的时间，影响主要在小肠吸收的药物作用的快慢。如一些影响胃肠动力的药物，可以改变药物的吸收。 泻药减少药物的吸收。,影响药物的吸收,肠吸收功能的影响,一些药物能损害肠粘膜的吸收机能，引起吸收不良。如新霉素、对氨水杨酸、环磷酰胺等。 有些药物影响肠粘膜的酶系统或肠道菌群而影响其他药物的吸收。葡萄柚汁中的成分可抑制肠上皮CYP3A4，而增加特非那丁、二氢吡啶类、他汀类、苯二氮草等主要经由CYP3A4代谢的药物的吸收 长期口服四环素、红霉素、新霉素等能抑制肠道菌群，使维生素K合成减少，可加强香豆素类抗凝药作用。,影响药物的吸收,影

10、响药物的分布,竞争蛋白结合部位 变动组织分布量,竞争蛋白结合部位,药物吸收入血后与血浆蛋白发生可逆性结合，分为游离型和结合型。 结合型特点：不呈现药理活性；不通过血脑屏障；不被肝脏灭活；不被肾脏排泄。,影响药物的分布,同时应用两种与血浆蛋白结合的药物，它们在蛋白结合部位发生竞争，使其中的某一种药物从蛋白结合部位游离出来，更多的游离型药物作用于靶受体，故在未加大剂量的情况下加大了该药的药理作用和毒性。,药物在蛋白结合部位的置换作用,只有结合率高分布容积又小的药物游离型浓度增加才会明显，有可能造成不良后果。 如口服抗凝药华法林(血浆蛋白结合率97、分布容积小)，如有12被置换出来，血浆中游离型浓度

11、可增加12倍，可引致严重的出血。 苯妥英分布容积大，从血浆蛋白置换出来的药物很快分布到其他组织，血浆中游离型药物浓度不会改变很大，药效也不会明显改变。,改变组织分布量,一些作用于心血管系统的药物能改变组织和器官的血流量，从而影响药物的代谢。NA减少肝脏血流量，可以减少利多卡因的代谢；异丙肾则反之。,影响药物的分布,影响药物的代谢,肝微粒体酶是代谢药物的酶系，简称药酶，一种混合功能氧化酶，P-450在药物的生物转化过程中起重要作用。两种形式影响药物的代谢： 酶诱导 酶抑制,酶诱导,一些药物能增加药酶的合成，即酶诱导，来加速另一药物的代谢而干扰该药的作用。常见的药物有巴比妥类、苯妥因钠、水合氯醛、

12、卡马西平、保泰松、尼克刹米、利福平等。,影响药物的代谢,患者在口服双香豆素时加服苯巴比妥，表现为凝血酶原时间缩短。癫痫患儿长期服用苯妥因钠和苯巴比妥时，加速了维生素D的代谢，易出现佝偻病。服用激素控制哮喘发作的患者在加服苯巴比妥后，哮喘发作次数增加。器官移植患者应用环孢菌素时再加用利福平，机体出现排斥反应。,酶抑制,肝药酶的活性能被某些药物抑制，称酶抑制，将使另一药物的代谢减少，加强或延长其作用。常见药物有：氯霉素、西米替丁、异烟肼、三环抗抑郁药、红霉素、甲硝唑等。,影响药物的代谢,口服甲苯磺丁脲的患者在同服氯霉素之后发生低血糖休克；氯霉素（抑制肠道菌群）与双香豆素合用，明显加强双香豆素的抗凝

13、作用；西米替丁提高华法林的血药浓度，增强其抗凝作用；喹诺酮类药物提高氨茶碱的血药浓度。,药酶抑制是否引起被影响药物产生明显临床效果，取决于药酶是否参与该药的主要代谢途径。如异烟肼抑制药物的氧化，当它与主要代谢途径为氧化的卡马西平合用时将 后者的血药浓度提高85，引发中毒。对乙酰氨基酚的主要代谢途径为结合，与异烟肼合用时，不致产生毒性反应。,有些药物在体内通过各自的灭活酶而被代谢，这些酶若被抑制，将加强相应药物的作用。在服用单胺氧化酶抑制剂（呋喃唑酮、格列本脲）期间若食用酪胺含量高的食物（奶酪、腌鱼、鸡肝、红葡萄酒），使动脉血压急剧上升，产生高血压危象。,影响药物的排泄,改变尿的酸碱度 干扰药物

14、从肾小管分泌,改变尿的酸碱度,酸性药或碱性药的解离度与它们所处的PH环境有关，酸性药在酸性环境或碱性药在碱性环境时，药物从肾小管的再吸收增加，尿中排泄减少；反之，结果则相反。例如碳酸氢钠碱化尿液促进水杨酸的排泄，用于中毒时的治疗。,影响药物的排泄,干扰药物从肾小管分泌,药物有可能在肾小管分泌药物的两种特殊转运系统上面发生相互竞争。两种酸性药或两种碱性药同用，它们将分别竞争酸性转运系统或碱性转运系统，妨碍其中一药向肾小管管腔的分泌。,影响药物的排泄,丙磺舒与青霉素二者均为酸性药，青霉素有90通过肾小管分泌，丙磺舒竞争酸性转运系统，阻碍青霉素经肾小管的排泌，使其发挥长久的效果。 速尿和利尿酸妨碍尿

15、酸的排泄，引起痛风；阿司匹林妨碍甲氨蝶呤的排泄，加大后者的毒性。,2.药物在药效学方面的相互作用,影响药物对靶位的作用 改变电介质平衡 作用于同一生理或生化系统,影响药物对靶位的作用,干扰摄取过程 抑制灭活酶 阻断受体,干扰摄取过程,神经递质去甲肾上腺素作用的消除主要靠再摄取过程，由胺泵将递质转运至神经末梢。胍乙啶、倍他呢啶通过胺泵主动转运进入囊泡发挥药效。三环类抗抑郁药抑制胺泵，影响这类药物的作用。,影响药物对靶位的作用,抑制灭活酶,在用单胺氧化酶抑制剂的情况下，加用利血平，促使大量的递质进入突触间隙，使抑郁症患者转入躁狂状态。 单胺氧化酶抑制剂与三环类药物合用，特别是在先用MAO抑制剂的情

16、况，再用丙米嗪，患者出现意识丧失、惊厥、心率加快、紫绀等反应。,影响药物对靶位的作用,阻断受体,肾上腺嗜铬细胞瘤患者合用 受体阻断药与受体阻断药的效果优于单用 受体阻断药，肿瘤组织释放的大量肾上腺素激动两种受体，单用受体阻断药，只能解决血压高的问题，不能阻断效应。,影响药物对靶位的作用,改变电介质平衡,利尿药多会引起电介质的紊乱，与强心甙类合用时，它们引起的低血钾促进强心甙的心脏毒性。,作用于同一生理或生化系统,药物作用于同一系统可能产生相加、增强或对抗作用。速尿具有耳毒性，与氨基糖甙类合用时，会加快耳聋的出现。TMP与磺胺药合用，由于对二氢叶酸还原酶的抑制，加强磺胺药的抗菌作用。,四、药物相

17、互作用引起的严重不良反应,1高血压危象 单胺氧化酶抑制制（格列本脲、呋喃唑酮等）与促进去甲肾上腺素自神经末梢释放的药（麻黄碱、间羟胺等）、三环类抗抑郁药、呱乙啶及左旋多巴合用，会引起去甲肾上腺素的大量堆积，出现高血压危象。,2严重低血压反应 氯丙嗪不宜与氢氯噻嗪、呋寒米、依他尼酸等合用，这些利尿药具有降压作用，可明显增强氯丙嗪的降压作用，引起严重的低血压。 普萘洛尔不宜与氯丙嗪或哌唑嗪合用，两药合用降压效果明显增强。,3心律失常 （1）强心苷与排钾利尿药或糖皮质激素合用，可使强心苷的毒性增加。 （2）奎尼丁不宜与氯丙嗪合用 。奎尼丁若与氢氯噻嗪等碱化尿液的药合用，促进奎尼丁肾小管重吸收，引起心

18、脏毒性反应。 （3）维拉帕米不宜与-受体拮抗药合用。,4出血 香豆素类抗凝药与某些药物如阿司匹林、广谱抗生素、保泰松、奎尼丁、甲苯磺丁脲、西咪替丁、甲硝唑等合用时，可增强抗凝血作用，引起出血。 肝素与阿司匹林、双嘧达莫合用，有出血的危险；肝素与依他尼酸合用易引起肠道出血。,5呼吸抑制 吗啡与水合氯醛、乙醇、全身麻醉药、吩噻嗪类、巴比妥类药物合用，可引起呼吸抑制。全身麻醉药、琥珀胆碱、普鲁卡因胺与氨基苷类抗生素合用，协同引起呼吸肌麻痹。林可霉素、多粘菌素与氨基苷类抗生素或肌松药合用，易引致肌无力和呼吸麻痹。环磷酰胺能抑制假性胆碱酯酶的活性，加强琥珀胆碱的骨骼肌松弛作用。,6低血糖反应 磺酰脲类口

19、服降糖药不宜与长效磺胺类、保泰松、呋塞米等合用，这些药物可置换血浆蛋白结合的磺酰脲类而使之降血糖作用明显增强，引起低血糖反应。胰岛素不宜与普萘洛尔合用，两者合可加重低血糖反应，还可掩盖降血糖药引起的急性低血糖先兆症状。,7严重骨髓抑制 甲氨蝶呤不宜与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用，它们可将与血浆蛋白结合的甲氨蝶呤置换出来，血中游离型甲氨蝶呤的浓度升高，增强甲氨蝶呤骨髓抑制作用。甲氨蝶呤与非甾体类抗炎药合用导致发生严重骨髓抑制的可能性大大增加，应尽量避免同时使用。别嘌醇不宜与硫唑嘌呤、巯嘌呤合用，别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶，使后两药代谢减慢，血浓度提高，对骨髓抑制加强。,8听力障碍 依他尼酸、呋塞米与

20、氨基苷类抗生素在听神经损害方面可相加，合用后耳聋更易发生。 氨基苷类抗生素不宜与抗组胺药（尤其是苯海拉明、茶苯海明）合用，抗组胺药可掩盖这类抗生素的听神经毒性症状。,五、药物相互作用引起不良反应的预防 相互作用发生率较高的药物 表8-10 易发生相互作用所致不良反应： 1.老年患者； 2.服用多种药物的患者； 3.肝、肾疾病的患者； 4.急性疾病，如贫血、哮喘、心力衰竭、肺炎的患者； 5.不稳定疾病，如心律失常、糖尿病、癫痫的患者； 6.需要长期应用药物治疗的患者。,PAE与临床用药的关系评价,抗生素后效应 () 指细菌与抗生素短暂接触 ,当药物浓度下降 ,低于最低抑菌浓度 ()或接触消除后

21、,细菌的生长仍受到持续抑制的效应。,PAE的产生机制,1.抗生素与细菌短暂接触,引起细菌的非致死性损伤,或抗生素与细菌靶位持续性结合,使细菌恢复再生的时间延长。 2.抗生素后促白细胞效应(PALE),也是产生PAE的重要机制之一。,作用于细菌核糖体的抗生素,可形成持续性的抗生素结合,如氨基糖甙类抗生素;也可产生可逆性结合,如氯霉素、克林霉素、四环素类。干扰细菌蛋白质的合成,药物清除后,细菌蛋白质合成的恢复尚需一段时间。,抗生素与细菌靶位持续性结合,作用于细菌细胞壁的抗生素,可与细菌细胞的青霉素结合蛋白(PBPs)进行等价结合并改变细胞壁的结构,从而破坏细菌细胞壁的合成,使细菌产生非致死性损伤,

22、如-内酰胺类抗生素。如果抗生素仅能使细菌(G-杆菌)PBPs功能受损,因其可迅速恢复合成PBPs,故所能产生的PAE很小。抗生素与细菌靶位的亲和力愈强,结合点愈广,产生PAE的时间也愈长。,抗生素引起细菌的非致死性损伤,抗生素后促白细胞效应(PALE),是产生PAE的重要机制之一。高浓度抗生素与细菌接触使细菌产生变形,生长受到抑制,使其更易被吞噬细胞识别及吞噬,产生协同杀菌效应,从而使细菌修复及再生的时间延长,产生体内PAE。,各类抗生素(抗菌药)的PAE,-内酰胺类抗生素:对G+球菌有明显的PAE,青霉素类、头孢唑啉、头孢哌酮和头孢孟多的PAE分别为1.4、1.24.5、4.6、3.9h。,

23、氨基糖甙类抗生素:对G+球菌PAE较小,对G-杆菌PAE较大,尤其对大肠杆菌和绿脓杆菌PAE更明显。阿米卡星对金葡菌PAE为2.02.5h;对大肠杆菌为2.53.5h;对绿脓杆菌3.5h。奈替米星和妥布霉素对大肠杆菌的PAE均3.5h;对绿脓杆菌的PAE亦为3.5h。,大环内酯类抗生素:对G+球菌及嗜血流感杆菌均有较长的PAE,对金葡菌最明显。红霉素、罗红霉素对金葡菌的PAE分别为2.55.2h(6.8h)和2.64.4h;对肺炎链球菌均1.5h(2.53.0h),对嗜流感杆菌分别为1.02.0和2.04.0h。,氟喹酮类抗菌药:对G+球菌和G-杆菌均有较长的PAE。以环丙沙星为例,对金葡菌的

24、PAE为1.63.3h;对大肠杆菌为2.26.0h;对绿脓杆菌为4.06.0h。诺氟沙星对链球菌属的PAE为3.03.5h。如果氟喹酮类抗菌药血药浓度为6mg/ml时,各药的PAE可持续25h,各药对大肠杆菌的PAE都比对金葡菌长。,其他抗生素:万古霉素对金葡菌的PAE为12h; 对肠球菌的PAE为0.51.5h。克林霉素对金葡菌和肺炎链球菌的PAE与红霉素相似。,试验表明,作用于蛋白质和核酸合成的抗生素,对G-杆菌的PAE一般为1.47.5h;作用于细菌细胞壁合成和蛋白质及核酸合成的抗生素,对G+球菌的PAE一般为1.27.1h,但青霉素类对链球菌无PAE。,影响PAE的相关因素,1.细菌的种类:同一种抗生素对不同种类的细菌产生的PAE不同,如青霉素对G+球菌的PAE为13h;而对G-杆菌极小或没有PAE。,2.抗生素的种类:不同类别的抗生素对同一种细菌的PAE不同,如以G+球菌为例,其PAE的长短依次为大环内酯类最长、-内酰胺类中等和氨基糖甙类最短。如以G-杆菌为例,其PAE的长短则依次为氨基糖甙类最长、氟喹酮类中等和-内酰胺类最短。,3.抗生素的浓度和接触时间 按药物浓度与PAE的关系,可将其分为三类: (1)轻度浓度依赖型抗生素 (2)中度浓度依赖型抗生素 (3)明