缓释、控释、迟释PPT参考幻灯片

1、缓释、控释、迟释制剂与靶向制剂及生物技术药物制剂的研究,北京大学药学院 魏树礼 第一部分 缓释、控制、迟释制剂,1,控、缓释制剂的定义,缓释制剂（suantained release preparations） 是指在规定释放介质中，按要求缓缓地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，能显著增加患者的顺应性的制剂。 控释制剂（controlled released preparations） 是指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，能显著提高患者顺应性的制剂

2、。,2,迟释制剂（Delayed-release preparation） 迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂与脉冲制剂。 在国外： Modified-release preparations （调释制剂） 指调节释放速度与释放部位的制剂，包括缓释、控释、迟释与靶向制剂。 Extended-release preparations （缓/控释制剂） Slow drug release reparations （英） Retard release preparations （德）,3,4,控、缓释、迟释制剂的优点,对半衰期短或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数

3、，提高病人的顺从性，使用方便 可以减小血药浓度的波动，减小毒副作用 可以延迟药物的释放，避免在胃内灭活或对胃的刺激性。 可以使用在预定位释放，达到靶向的目的。,5,控缓释制适用范围,半衰期短的药物T1/2=4-8hr 太短（ T1/2 24h）不适用 适用药物 心血管类药：硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯、维拉帕米、盐酸普萘洛尔,6,缓控释制剂适用范围,适用药物 抗哮喘药：茶碱、氨茶碱 解热药、镇痛药：隔司匹林、扑尔息痛、盐酸曲马多、硫酸吗啡、吲哚美辛、羟考酮 溃疡性结肠炎：5-氨基水杨酸 其他：如海苯索、丙戍酸钠、盐酸二甲双胍、氯化钾、硫酸亚铁,7,缓释控释制剂材料,羟丙甲纤维素 乙基纤维素

4、 醋酸纤维素 聚丙烯酸树脂 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯 生物溶蚀骨架材料,8,控、缓释制剂的分类,缓释骨架片（盐酸普萘洛尔） 缓释胶囊（内装小丸，膜控释，如5-单硝酸异山梨酯） 缓释颗粒、小丸、微囊压制片（盐酸曲马多片） 渗透泵控释片（沙丁胺醇） 透皮贴剂（硝酸甘油） 植入剂（十八甲基炔诺酮） 注射用缓释微球（亮丙瑞林） 脉冲式释药系统（迟释制剂）（异博定）,9,一、缓释骨架片,亲水凝胶骨架片 溶蚀性骨架片（蜡质） 不溶性骨架片,10,亲水凝胶骨架片,以亲水性聚合物如羟丙甲纤维素 （HPMC （4000CPS以上），这些骨架遇水或消化液后膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的溶出速度，达到缓释或控释的作

5、用。,11,12,盐酸普萘洛尔缓释片,盐酸普萘洛尔 160mg HPMC K4M 50mg 乳糖 100mg 硬脂酸镁 3mg 乙醇（80%） qs,13,蜡质骨架片,以蜡质、脂肪酸及其酯为骨架，药物从骨架中的释放是由于这些材料的逐渐溶蚀。这类骨架系统，药物可以通过骨架的孔道扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程。 常用骨架材料：硬脂酸，巴西棕榈蜡，单硬脂酸甘油酯，十八烷醇，蔗糖硬脂酸酯，氢化植物油等。,14,15,不溶性骨架片,不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物，如EC或无毒塑料等材料与药物混合制成片剂形成骨架。胃肠液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细孔径的通道，缓缓向外扩散

6、而释放，在药物的整个释放过程中，骨架几乎没有改变，随大便排出体外。,16,17,二、缓释胶囊（内装小丸或小片）,小丸是指直径约为1mm，不超过3.5mm的小球状口服制剂，在制药工业中制备的小丸一般在500-1500m间，可装入空胶囊中。小丸是一种剂量分散型制剂，一个剂量往往由分散的多个单元组成，通常一个剂量由几十乃至一百多个小丸组成。,18,缓释胶囊中：小丸的特点（一）,不在胃内括约肌滞留、不受幽门启闭的影响、不受胃排空的影响，个体差异小。 刺激性大的药物制成小丸后，与胃粘膜接触面积增大，可减少药物对胃肠道的刺激性。 服用后可广泛、均匀地分布在胃肠道内，与胃肠道接触面积大，释药完全，生物利用度

7、高。 小丸的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致对整个制剂的释药行为产生严重影响，因而在释药规律的重要性、一致性方面优于缓释片剂，安全性好。,19,缓释胶囊中：小丸的特点（二）,服用更方便（胶囊可以拆开服用，老人、小孩方便适用） 几种不同释药速度的小丸可以按需要装入胶囊，使血药浓度既能迅速达到有效治疗浓度，又能维持较长的时间，血药浓度平稳，不良反应发生率低。 可增加药物的稳定性。 流动性好，不易碎，在装胶囊和压片时易操作，均匀性好。,20,21,伪麻那敏级释胶囊,盐酸伪麻黄 44.04% 扑尔敏 4.4% 糖球 22.01% 滑石粉 9.8% PVP

8、 1.57% 硬脂酸钙 8.61% 乙基纤维素 2.84% 邻苯二甲酸二乙酯 0.06% 药球（含药） 6.6% 小丸制做设备有：液化床（glatt）、挤压滚园成型机、包衣锅。,22,三、缓释小丸、颗粒、微囊压制片,以盐酸曲马多为例说明该产品的处方、工艺、释药机理 盐酸曲马多缓释片。它是综合了骨架型、小丸剂与膜控型缓释制剂的优点研制开发的。,23,盐酸曲马多缓释片,盐酸曲马多 乳糖 混合脂肪醇 苏丽丝 滑石粉 硬酯酸镁,24,盐酸曲马多缓释片的制备工艺,首先将主药与乳糖混合，用骨架材料苏丽丝喷雾制粒，制备成骨架小丸，药物（盐酸曲马多）直接分散在骨架材料中，小丸经干燥之后，加入混合脂肪醇，充分混

9、和、整粒、压片、包衣而成为盐酸曲马多缓释片。,25,包衣材料之一Surelease （苏丽丝）,卡乐康公司的EC水分散体称为Surelease，是加入增塑剂的白色胶状乙基纤维素水性分散体，可用于小丸、小粒、片剂等的控释包片。 Suerelease的组成： 成膜聚合物：EC 增塑剂：癸二酸二丁酯或精馏椰子油 稳定剂：油酸 水性基质：氨水溶液（氨水使乳胶微粒带电荷，分散好，稳定；氨水挥发后，颗粒聚合）。 抗粘剂：轻质硅胶,26,包衣材料之二Aquacoat,美国PMC公司销售的乳胶性状的水性包衣，是FDA批准的第一个水性胶态分散体，收载于USP中，为乙基纤维素（N型，10cP）的伪胶乳。 Aqua

10、coat 的组成： 乙基纤维素（0.1-0.3m） 24.529.5% 十六烷醇 1.73.3% 十二烷基硫酸钠 0.9-1.7% 全固体成分 28.0-32.0,27,Auqacoat,乙基纤维素为成膜聚合物 十六烷醇为辅助乳化剂和增塑剂 十二烷基硫酸钠降低聚合物与水相间界面张力，并防止贮存时分散的聚合物粒子的凝聚和结块。 有时还加入少量消泡剂和抗菌剂，用时尚需加增塑剂如癸二酸二丁酯等。 此外还有聚丙烯酸树脂类水分散体,28,29,30,四、渗透泵型缓释片,利用渗透压原理制成的控释制剂。 组 成：以口服片剂为例 片 芯：水溶性药物和水溶性聚合物或 其它辅料组成。 半透膜：以水不溶性的聚合包衣

11、，成为半透性膜壳，水可透进此膜，但药物不能。,31,32,渗透泵型,原理： 当渗透泵片与水接触后，水即通过半 透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，渗透压为40535066kPa（体液渗透 压为760kPa），由于渗透压的差别，药 物由细孔持续流出，其量与渗透进来的 水量相等，直到片芯的药物溶解殆尽为止。,33,渗透片剂的分类,单室渗透泵型片剂：适于水溶性的药物。药物流出速率与进入膜内的水量相等，直到片芯药物溶尽为止。 双层渗透泵型片剂（单室）：适于难溶性药物 双室渗透泵型片剂：适于水溶性过大或难溶于水的药物、配伍禁忌的药物、复方药物等。,34,沙丁胺醇渗透泵缓释片（vintotin）,沙丁胺

12、醇半硫酸盐 14.54mg 氯化钠 72.30mg 交联羧甲基纤维素钠 1.8mg 聚乙烯吡咯烷酮 1.8mg 用醋酸纤维素溶液包衣，激光打孔 还有维拉帕米、甲磺酸多沙嗪、硝苯吡啶、盐醇哌唑嗪渗透泵片，并用聚环氧乙烷为渗透促进剂。,35,五、经皮给药系统,经皮治疗系统是药物通过皮肤吸收的 一种给药方法，是药物应用于皮肤上后， 穿过角质层，扩散通过皮肤，由毛细血 管吸收进入体循环的过程。,36,经皮给药系统特点,应用方便，且随时可以中断给药，提高了安全性 可避免肝脏的首过效应和胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道的影响。 可恒速释药，使血药浓度恒定在有效浓 度范围内。 改善病人的顺应性，一次用药可

13、维持一天或多天，不必频繁给药，特别适于老年人，儿童或不宜口服的患者。,37,经皮给药系统组成 背衬层 药物储库 控释膜 胶粘层 保护膜,38,芬太尼 乙醇30% 羟乙基纤维素（2%） 背衬层：聚酯药膜或聚乙烯膜 控释膜：乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA） 胶粘层：硅橡胶胶粘剂 保护膜：硅纸,39,六、植入型,主要为皮下植入剂，用皮下植入方式 给药，适用药物如戈舍瑞林植入剂已上市， 十八甲基炔诺酮（上市），LHRH类，抗 癌药（研究）戒毒药（研究）。 材料：硅橡硅、聚乙内酯。,40,七、注射用控释微球,LHRH类似物，PLGA醋酸亮丙瑞林 微球（注射用）治疗前列腺癌已上市， 注射一次，维持一个月有效，

14、还有注射 用利培酮微球，与奥曲肽微球。,41,八、脉冲式释药片（迟释片）,脉冲制剂系指服后不立即释放药物，而在某种条件下（如一定时间）一次或多次释放药物,Controlled-onset Extended-release tablet,42,43,九、缓、控释制剂的体内外评价,体外释放试验及释放标准，至少3个点。 第一点：0.5-2h 考察有无突释 第二点：中间取样 观察释放特性 第三点： 考察是否释放完全 根据药物在胃肠道过程、给药次数、吸 收部位、t1/2确定。 控释制剂增加2个点共5个点，释放范围小于 缓释制剂，建议增加每小时平均释放量。,44,45,*USP *中国药典,46,体内生物

15、等效性研究试验,AUC 90%可信限80-125% 经双单侧检验，可判断：吸收程度生效等效 Cmax 比普通制剂下降 Tmax 比普通制剂延长 DF% 比普通制剂低,47,体内外相关,以体外释放%与体内吸收%作图得直线，回归得直线方程，若相关系数临界相关系数则判断体内外相关。 体内吸收按Wagner Nelsion方程求出 缓释控释制剂的半衰期原则上应与普通制剂相近， 因为缓释制剂使释放变慢，吸收慢，但体内消除 过程不变，故半衰期不应有大的改变，若变化较 大则应作出合理的解释。,48,第二部分 靶向制剂研究进展,1、脂质体制剂（Liposome） 特点：被动靶向。提高疗效、降低毒性。 存在问题

16、：包封率低，易洩漏、不稳定、体内消除快（RES）、疗效问题。 脂质体制剂的研究与开发： 脂质体制备所用的辅料： 氢化大豆磷脂、胆固醇、PEG-DSPE（聚乙二醇二硬脂酰磷脂酰乙酰胆碱）大豆磷脂、卵磷脂。,49,脂质体制备的技术与设备： 硫酸铵梯度法，PH梯度法，原理见图，主要设备 为挤压器 高压乳匀机 脂质体制剂质量要求： 粒度（100-200nm） 包封率90%以上(药典规定80%以上)，总磷量：稳 定性，实例：盐酸阿霉素脂质注射液： 隐形脂质体Doxil：艾滋病相关的卡波氏瘤，卵巢癌（6000-8000元/支）。 常规脂质体（EVACET）：卵磷脂与胆固醇，三个瓶子，一瓶空白脂质体，一并缓

17、冲液，一瓶阿霉素。（TLCD99）卵巢癌，乳腺癌。,50,国外已上市的还有二性霉素B脂质体，阿糖胞苷脂质体，硝酸益康唑脂质体，国内已批准紫杉醇脂质体。研究的还有多肽、喜树碱脂质体问题较多，停止研究。 2、纳米粒制剂（Nanoparticle） 特点：颗粒纳米级，（10-100nm）可静注，有靶向性 纳米制剂：紫杉醇纳米粒（300nm）（？）(HAS)(因注射液含聚氧乙烯蓖麻油，过敏)（国外）。国内用聚氰基丙烯酸正（异）丁酯为材料研制米托蒽醌纳米粒，申报临床（1996年）。 还有用聚氰基丙烯酸正（异）丁酯为材料研究胰岛素（miglyol+IBCA+Alcoholpoloxamer 188 sol

18、ution）纳为囊。,51,用聚乳酸（PLA）、PLGA包封环孢素A（溶媒挥发法，盐析法，溶媒非溶媒法）制备纳米球，正在研究中。 3、微球制剂（microspheres） 动脉栓塞微球及微粒：PVA微球（50-2000m）已上市，300-500m用于子宫肌瘤，甲状腺机能亢进，血管畸形，肝癌、血管瘤、出血等。 注射用微球的开发（亮丙瑞林，PLGA）（75/225-100m（ 20m ）治疗前列腺癌。 注射一次，维持一个月,52,4、磁性微粒与免疫磁性微球 阿霉素铁碳磁性微粒（0.5-5m），在外加磁场作用下引向靶区，治疗肝癌申请一期临床。 免疫磁性微球分离骨髓中的癌细胞及细胞分离，已研究了膀胱癌单抗聚苯乙烯磁性微球。也有将其定为纳米球，申请研究（主要指磁铁微粒）已设专题研究。,53,5、单抗一药物偶联物 特点：主动靶向（生物导弹） 研究方向：人源性、片段偶联、特异性。 应用肿瘤：淋巴瘤、乳腺癌