洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究_W

1、国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究 史健1，袁志芳2，娜2，郭芳2，单保恩3，王贵英4，刘江5，鲁壮平5，张俊珍5，王永利2(1河北医科大学第四医院肿瘤内 科，石家庄05001 1；2河北医科大学药学院，石家庄05001l；3河北医科大学第四医院科研中心，石家庄050011；4河北医科大学第四医院外科， 石家庄050011；5河北医科大学第四医院药剂科，石家庄050011) 摘要：目的研究国产洛铂在恶性肿瘤患者体内的药动学特点，为该药的合理应用奠定理论依据。方法将洛铂按照50 mg m。体表面积给8例恶性肿瘤患者输注后，采集不同时间静脉血及其手术中切取恶性肿瘤组织，应用高效液相色谱方

2、法，检测8 例恶性肿瘤患者血浆、恶性肿瘤组织中的药物浓度。结果患者输注洛铂后0，02，05，l，2，4，6，8，12，24 h，检测外周血中洛铂的平均药物浓度分别为(2626-4-031)x 104，(168302)104，(11240163)x 104，(643土145)103， (445157)x 103，(219士026)10，(153士025)103，(079 4-018)103，(047011)x 10。，(002001)103txg L；洛铂在恶性肿瘤病人血浆中药动学符合二室模型拟合，各药动学参数分别为：最大血药浓度(p )为(2626031)104pgL；分布半衰期(tl2。)为

3、(1524)min；消除半衰期(t，2B)为(16215)min；药物由周边室至中央室的转运速率常数(k：) 为(100028)h一；药物自中央室消除速率常数(k。)为(074011)h；药物自中央室至周边室的转运速率常数(。：)为(131027)h；药一时曲线下面积(AUC)(3520547)斗ghL；血浆清除率(血)(873151)Lh。8例患者肿瘤 组织手术标本中，肺和乳腺癌肿瘤组织中，洛铂的平均血药浓度分别为(033士012)，(023015)mgL一，明显高于输注24 h 后血浆中的洛铂浓度(002001)mgL“(P5 em的正常组织各0。l g，加适量水匀浆后，转移小，承溶性好，

4、承溶液幢旗稳定，所以，综合睦床医师 至2 mL量瓶孛，加水至亥l度，滋匀后离心10 rain(4 和广大患者欢迎，然而，有关洛铂在肿瘤患者体内药 000 rrain“)，取上清液10 mL，置5 mL尖底离心动学的特点尚未见文献报道。本试验拟在建立一种 试管中，热入甲醇3 mL，漩涡混合l rain，建心10 rain 快速、灵敏、准确的洛锯体融盘药浓度测定方法，研究 (10 000 rrain。)，取上清液3 mL，置5 mL尖底试该药在肿瘤患者血浆中的药动学特性，为临床制定合 管中，在水浴37下，氮气吹二f：，残余物用100山水适的给药方案提供科学依据。溶解，高速离心螽，取上清滚勰豳迸样进

5、行HPLC 1材料与方法分析。 11药品与试剂16样晶中药物浓度的色谱分析 注射曩洛镳(Lobaplafin)(规椽：50 mg，趱号： 1。吞1色谱条件色谱柱：C8(4，6 1TttTI250 into，5 200506。l，海南长安国际涮药有限公溺)：洛铂对照晶 wm)(迪马)；保护棱：ZOR BAXSBc18(霹6 mm (海南长安国际制药有限公司)；乙腈(色谱纯)；其他 125 mm，5灿m)；流动相：磷酸二氢钾溶液(136 g磷试剂均魏蜜于Sigma公霹。酸二氢钾溶解予承，露水蠢释至l 000 mL，激5 tool 12仪器己。KOH溶液调节雄值为6碡，乙腈一三乙胺(9597： Wa

6、ters液棚色谱仪和2487检测器使用浙江大学 4：003)。流量：10 mLmin；检测波长：210 nm； 生产鳐色谱工作蘩。使鼹梅将勒一耗霸多AE240 柱瀣：35。分裂取受试者，应臻洛锫懿薏麓盘浆翻000001 g电子天平；高速离心机(16 000 rrain_)； 力入洛铺对照品和未用药血浆，按方法“l。4”中血浆WH一2涡轮混合器。样品的处理方法制备溶液，进行HPLC分析，记录的 13标本来源结果冤色谱圈1，可见各藏分分离良好。细胞肺癌l例，小细胞肺癌2例；鹦性4例，女性4。Jl 收集在河北医科大学第四医院初治、可手术、经 病理确诊的恶性肿瘤，患者均为自滕参加本临床研究 者并签署絮

7、情网意书，共8铡，其中乳腺癌5捌，薹枣 例；年龄3556岁，中位年龄42岁；体力情况评分6了1r1F1矿F茹蛩 旷11r下丽嚣jnb f，113m，nlm (Kps)在粥分以上；8黼患者遣盎功麓正常，鹿常趣 均在正常范围：白细胞数I4 000个灿，曲L小板数 100 000个此，肝肾功能正常，转氨酶15倍 正常德上限，碱性磷酸酶25嵇正常煎上限，勰红素 5时的相应浓度为定量下限，血浆 (2626031)104，(168302)104， 和组织样品的定量下限分别为12，16 lxgL一。 (1 1240 163)104 ， (6 431 45)103 ， 163方法学评价回收率测定：取空白血浆或

8、 (445157)103，(219026)103，(153 组织匀浆上清液1 mL，按标准曲线制备方法制备低、 025)103，(079018)103、(047011) 中、高3个质量浓度的含洛铂标本(洛铂质量浓度分 103，(002001)103IxgL；血浆中洛铂最大药别为10，594103，3590104IxgL一)，每个浓度 物浓度P。，为(2626031)104gL，血药浓制备6个样本进行测定。记录色谱图；计算所得浓度 度一时间数据经PK软件处理，洛铂在肿瘤患者血浆中与加入洛铂浓度的比值即为相对回收率，该法测得的 药动学符合二室模型拟合。 低、中、高3种质量浓度的相对回收率()分别为

9、 22洛铂在肿瘤组织中的浓度变化 (94548)，(92352)，(94333)。手术中切取的肺癌和乳腺癌等8位患者肿瘤组 日问及日内误差分析：取空白血浆或组织匀浆 织中，洛铂的平均药物浓度分别为(033012)， 上清液200汕，按标准曲线与线性范围制备，同法操 (023015)mgL，明显高于术前输注24 h后血作制备低、中、高3个质量浓度(洛铂浓度为lO，594 浆中的洛铂浓度(002001)mgL。 103，3590104p,gL一)，每一浓度制备6样本进 23洛铂在肿瘤患者体内的药动学参数 行分析，连续测定3 d，以标准曲线计算样品的浓度， 针对8名肿瘤患者将洛铂按照50 mgm。体

10、表将结果进行方差分析。计算得血浆日内误差(RSD) 面积给药后，平均血浆药一时曲线见图2，主要药动学分别为92，56和66，日间误差(RSD)分别 参数见表2。 为85，56和36；组织样品日内误差(RSD) 分别为73，52和62，日间误差(RSD)分别为85，46和36。 温度对检测值的影响：同法配低、中、高3个质量浓度洛铂分别为10，594 X 103，3590104txg L。，室温，每隔1 h测定1次结果，连续测定6 h，观察其稳定性。结果显示：样品的峰面积在6 h内基本 不变，RSD为27和36，说明洛铂待测液至少在图2 8名恶性肿瘤患者接受洛铂给药后的平均药一时曲线n 6 h内稳

11、定。在冻融条件下，将样品分别置于一20=8置S 冰冻2周后，于37条件下解冻，按“163”方法测Fig 2 Mean drug plasma concentrationtime CHIVe of lobaplatin in 8 carcinonm patientsn=8孟s 定洛铂血浆或组织样品浓度变化(n=6)，计算冰冻2 周及冻融对样品稳定性影响，求得冰冻前后浓度变化 表2 8名肿瘤患者单药洛铂输注后的主要药动学参数凡= 8xs 比率分另0为(99829)，(96751)，(991 in eight Tab 2 Main drug kinetics parameter of lobapla

12、tinpa- 65)；(98232)，(97846)，(982 tientst=8xs 39)。 17药时拟合值分析(PKS软件) 综合分析静脉输注国产注射用洛铂治疗血中药物浓度数据，列表并计算均值和标准差，绘制药时曲线；用上海宏能软件有限公司开发的BECS程序对药 时数据进行拟合，以实测值计P。，。；以末端相血药浓度的对数值对时间进行回归，求得斜率E，再求算t；运用梯形法求算曲线下面积AUC。 2结果3讨论 21 洛铂在肿瘤患者血浆中的药物浓度变化自1967年顺铂被发现有抗癌活性以来，铂类金 属抗瘸药物的应用和研究得到了迅速的发展。照铂国产洛铂的血浆清除率较小于文献报道的进口 秘卡铂已成为灌

13、症亿疗=；|不可缺少的药褥。1995年 洛镇(14，67，0)Lh，表骥匿产药物较遘西药世 界卫生组织对世界上近酉种抗癌药物进行评价，顺 在体内代谢缓慢，且两者之间有统计学菠异，其原因锸的 疗效及应爆、市场等综合评徐撰分位居蘸茅。另 在可能与种属相关，国产药物可能适用予亚洲人种舞统 讨 4，在我融院癌纯疗治疗酶所有方案中毁啜铕秀 为磺究对象。 主 或有顺铂参加配伍的占所有化疗方案的70 试验中测定的8名肿瘤患者的肿瘤组织中洛铂80 。峪寐投遭，对予复发性或转移性乳腺癌，系统 浓发明显高子同对测血浆中的洛铂浓度，表明洛铂讫 疗是茸选的治疗措施。以J|l|囊镇为主的联合纯疗俸 进大蒋浅有较好酌选择

14、性，骅瘤组织中分布的药物为 第一线方案可以获得4050缓解率j。但是 浓度商。 撷锻的肾毒牲秘鹭骚道反瘦等毒性使其剂量强凄受以上结果表明，图产洛铂在我国肿瘸患者体内到 一定的限制。药动学具有超效快、持续时阕长、药褥送入馋肉有较 第三代铂类化合物洛铂(10baplatin)有很好的抗好的选择性，在肿瘸组织中浓度高，在m浆中浓度l孛瘸 作臻，与蹶镪有耱戳熬侔耀枧捌，撬痉疗效撞数羝，有缀好的抗辨瘸佟耀，毒羽作臻较小，有较好的 高予颟铂和卡锻，对部分顺铂和卡锚耐药的胖瘤有应用前景。 效 ；其抗肿瘤活性源于与DNA共价键结合形成的REFERENCES 1 ItARSTRlCK A，HAPKE G，SCH

15、ARNOFSKE M，et atHighDNAw药物妻莲合物，主要楚GG秘AG瓣链内交联冲。1， activity of lohaplatin in Cisplatin reslsmnt hmnan德roinoma cell 使 DNA变性失去复制功能，导致纲胞生长停滞及死lines celt lines inand in vivoj】Proc AM A镕oc CanerRes，1993，34：403 亡；洛铂一DNA交联还可选择性的影响cmyc蕊因的2 MEIER C，MULDER N H，TIMMERBOSSCItA H，et a1Re* 表达，导致cmyc墓鞫襄凌子送域乏购-350 bp

16、缺 lationship of cellular glutathiane tO the cytotnxieity and resistaze of seven platinum compoundsJ j，Cancer Res，1992，52：6883 失哺。单药洛铂治疗复发性或转移性乳腺癌有效率6889 为4529j，然而该药的应用剂量尚不统一，影响了33 CHARLOTTE K，CHRISTIANE E，KAI S F H，et a1Develop- meat and application of a simple assay tO quantify celluar adducts最佳治疗效

17、暴，英原因蹩该药麓药璇学巍不卡分清ofwith platinum complecsDNAj】，Pharm Res，t999，t6(3)： 楚0|。470-473 a1Pharmacoki 本试验中将洛铂以50 mgnlq体表面积对84 WEHNK J，BOVEN E，VERMORKEN j B，et neties and pharmacodynamics of lobaplatin(D一19466)in pa名 牌瘪患者，其盘浆中洛铂药凄学符合二塞模型掇 tients with advanced solid tumorsincluding patients蟊蠡imw renal or live

18、r functionjl。Clin Cancer Res，t999，5(9)； 合。文献报道洛铂静注完毕后3 ht。(32士07)paired 2349 h，在体内达到最大洛铂药物浓度(2104)5 SLEDGE G W，Re1t1 B JCisplatin in the management of 脚蕊L_，本试验结果为盘浆中最大壶药浓囊breast caflceFjj，aninars Oncol，1989，53(4)：llO+ e 6】MARK J MCKEAG ELobaplatin：a Hew antitumour ptminum (2626031)104g-1，在输注洛铂究毕时 dr

19、ugjExp opin lnvt加俐，2001，10(1)：119128。 刻，究其原因可能在于给药方式不同，本试验是持续7 SARIS C P，VAN DE VAART P J M，RIETBROEK R C，et 82赫vitro formation of DNA adducts by cisplatin。tobaptatin and 静脉点添。憾遗静辣漓注与单裁静脉注莉不两，魏 oxaliptatin in calf thymus DNA in solution and in cultured human 时药物一方丽以恒速的零级动力学方式进入体内，ceilsCjCancinog Com

20、pr Surv，1996，17(12)：2763-2769 8 ARISTIDES G E 。 HOPOULOS D，AVID J，et a1Induction ofthe 另方面又以蜒拢的一级动力学方式从体内消除。 cmyc but not the cHra$promoter by platinum compoundsJ。 箍通常巍溪速静脉滴注经过56个半襄褒后，Biochem Pharrnacol，1995，50(t)：3338。 梦】 JtANG W Q，LIN T Y，XU R H。The clinical research ofhbaph- 达到稳态血药浓度。而有效的血药浓度在二室模型 tin in stage II tO treat breast cancerJPractical，Cancer， 药物(C。) 应为消除撼起始段。1998，13(4)：294095 flo GtE7IEMA J矗，