《细胞学》教学课件：细胞分化

1、徐锡金,细胞分化,cell differentiation,汕 头 大 学 医 学 院,Shantou University Medical College,精子 卵子,受精,卵裂,胚泡,内细胞群,滋养层,细胞滋养层/合体细胞滋养层,胎盘/胎膜,二胚层胚盘,三胚层胚盘,上胚层/下胚层,原条 脊索,中枢神经,中胚层,内胚层,原始消化管,神经管,神经板,神经褶,神经沟,外胚层,神经嵴,周围神经,轴旁中胚层 间介中胚层 侧中胚层,从受精卵经过卵裂、囊胚期、原肠胚期，到细胞分化、识别、迁移和功能表达，以及组织和器官的形成，最终发育为成一个完整的新个体。,早期胚胎发生,受精卵,卵裂球,桑椹胚,卵裂,学习

2、内容,细胞分化的基本概念,细胞分化的分子基础,细胞分化的影响因素,细胞分化的医学意义,（一）什么是细胞分化,在个体发育中，由单个受精卵产生的细胞，或由一个或一种细胞增殖产生的后代，在形态结构、生化组成和生理功能上发生稳定性的差异的过程。,多能造血干细胞,红细胞,血红蛋白,免疫肌球蛋白,浆细胞,B细胞,基因的选择性表达,一、细胞分化的基本概述,（二）细胞分化的潜能 - 个体发育,1. 细胞分化方向 胚胎三胚层细胞的分化,2. 细胞分化潜能 随细胞决定而逐渐受到限制,全能细胞（totipotent cell）,多能细胞（pluripotent cell）,单能细胞（unipotency）,内细胞群

3、（inner cell mass, ICS）,胚胎干细胞（embryonic stem cell, ES cell）,3. 细胞核的全能性终末分化细胞,一、细胞分化的基本概述,细胞命运的决定简称细胞决定。是指在个体发育过程中，细胞在发生可识别的分化特征之前，就已经决定了未来的发育命运，只能向特定方向分化的状态。,细胞命运决定因子,蛋白质,mRNA,遗传稳定性,果蝇成虫盘细胞的移植实验,imaginal disc,（三）细胞决定与细胞分化,机制,细胞极性,不对称分裂,细胞空间位置,一、细胞分化的基本概述,（一）细胞分化的稳定性,已分化细胞失去原有的分化结构和功能成为具有未分化细胞特性的过程。随后

4、可导致细胞再分化成另一种细胞。,（四）细胞的去分化与转分化（dedifferentiation/ transdifferentiation ）,（二）细胞的去分化,（三）细胞转分化,已分化细胞经去分化后再分化成另一种细胞的变化过程。,一、细胞分化的基本概述,一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态结构和功能，即时间上的分化；,同一种细胞的后代，由于每种细胞所处的空间位置不同，其环境 也不一样，可 以有不同的形 态和功能，即 空间上的分化。,（五）细胞分化的时-空性,一、细胞分化的基本概述,（六）细胞分化与细胞分裂,一个细胞分裂为两个细胞的过程。分裂前的细胞称母细胞，分裂后形成的新细胞称子细胞。

5、细胞分裂通常包括核分裂和胞质分裂两步。在核分裂过程中母细胞把遗传物质传给子细胞。,细胞分裂,同一来源的细胞逐渐发生各自特有的形态结构、生理功能和生化特征的过程。其结果是在空间上细胞之间出现差异，在时间上同一细胞和它以前的状态有所不同。细胞分化是从化学分化到形态、功能分化的过程。,细胞分化,一、细胞分化的基本概述,细胞分裂和细胞分化是多细胞生物个体发育过程中的两个重要事件，两者之间有密切的联系。,细胞在增殖的基础上进行分化 细胞分化发生于细胞分裂的G1期,细胞分裂旺盛时细胞分化减慢 细胞分化较高时分裂速度减慢,细胞分化与细胞的分裂状态和速度相适应，细胞分化程度越高细胞分裂速度越慢。,六、细胞分化

6、与细胞分裂,一、细胞分化的基本概述,细胞分化与细胞分裂,细胞分化的时-空性,细胞的去分化与转分化,细胞决定,细胞分化潜能,细胞分化,小结,二、细胞分化的分子基础,（一）基因组的活动模式,转录水平,翻译水平,P修饰水平,输卵管细胞,胰岛素细胞,- 珠蛋白,卵蛋清蛋白,胰岛素,成红细胞,1. 基因差异性表达与细胞分化,在个体发育过程中，细胞内的全部基因并不是同时表达的，而是按照一定时间、空间顺序启动或关闭，对胚胎细胞的生长与分化进行调节，这一现象称为：,基因的差异表达 /,基因的顺序表达。,基因的选择性表达 /,二、细胞分化的分子基础,（一）基因组的活动模式,2. 与细胞分化有关的基因,奢侈基因（

7、luxury gene）,管家基因（house keeping gene ）,又称持家基因，是指所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的。如微管蛋白基因、糖酵解酶系基因与核糖体蛋白基因等。,即组织特异性基因（tissue-specific genes），是指不同类型细胞中特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征与功能。,二、细胞分化的分子基础,（一）基因组的活动模式,3. 细胞分化过程中基因组的改变,(1) 特定基因的选择性扩增,(2) 在分化过程中遗传物质的丢失,(3) 分化细胞的基因重排,染色体多次复制多倍体（polyploid）/ 多线体（p

8、olyteny） 卵巢中的营养细胞、唾液腺细胞,马蛔虫卵 红细胞 （骆驼除外） 皮肤 / 羽毛 / 毛发角化细胞,B淋巴细胞,二、细胞分化的分子基础,（一）基因组的活动模式,灰新月区,（二）细胞质在细胞分化中的作用,二、细胞分化的分子基础,1. 母源效应基因产物的极性分布,2. 母源效应基因产物的极性分布与细胞分化和发育,决定胚胎的： 前后 轴 背腹 轴,bicoid 基因的mRNA,bicoid 基因的mRNA表达,蛋白质,浓度梯度扩散,（二）细胞质在细胞分化中的作用,二、细胞分化的分子基础,1. 母源性效应基因的极性分布,bicoid gene;bcd gene；控制果蝇头胸发育的一个卵极

9、性基因。其表达产物为转录因子，调控果蝇胚胎前端结构的生成。,二、细胞分化的分子基础,3. 胞质的不对称分裂对细胞分化的影响,（二）细胞质在细胞分化中的作用,1. 母源性效应基因的极性分布,Protein numb homolog is a protein that in humans is encoded by the NUMB gene. The protein encoded by this gene plays a role in the determination of cell fates during development. The encoded protein, whose

10、degradation is induced in a proteasome -dependent manner by MDM2, is a membrane-bound protein that has been shown to associate with EPS15, LNX1, and NOTCH1. Four transcript variants encoding different isoforms have been found for this gene. /wiki/NUMB_(gene),2. 母源效应基因产物的极性分布与细胞

11、分化和发育,感觉性神经母细胞,（三）基因选择性表达的转录水平调控,二、细胞分化的分子基础,1. 特异性转录调节因子与基因调控区域,启动子区 + 其他能调节基因表达的DNA位点,转录因子 + 转录因子调节蛋白,通用转录因子,特异性转录因子,红细胞血红蛋白EFI 因子 胰岛细胞胰岛素Is1-因子 骨骼肌肌球蛋白MyoDI 因子,2. 活性染色质结构与基因转录,血红蛋白珠蛋白基因表达调控特点,二、细胞分化的分子基础,（二）基因选择性表达的转录水平调控,1. 转录调节因子与基因调控区域（control region）,（1）特定细胞系谱的分化,受精卵第一次卵裂后的卵裂球，在个体发育中，通过细胞分裂产生

12、大量多代各种成体细胞、祖细胞与分化细胞的先后连续的宗系关系被称为细胞系（cell lineage）。,（2）特定系谱细胞形成过程中，转录基因的作用方式,一个关键基因调节蛋白的表达能同时调控几个基因的表达,3. 特定系谱细胞分化的启动调节,二、细胞分化的分子基础,（二）基因选择性表达的转录水平调控,1. 转录调节因子与基因调控区域（control region）,2. 活性染色质结构与基因转录,4. 染色质成分的共价修饰制约基因的转录,二、细胞分化的分子基础,（二）基因选择性表达的转录水平调控,1. 转录调节因子与基因调控区域（control region）,2. 活性染色质结构与基因转录,3.

13、 特定系谱细胞分化的启动调节,（1）DNA的甲基化（DNA methylation）,（2）组蛋白的乙酰化和去乙酰化,4. 染色质成分的共价修饰制约基因的转录,（1）DNA的甲基化（DNA methylation）,二、细胞分化的分子基础,（二）基因选择性表达的转录水平调控,1. 转录调节因子与基因调控区域（control region）,2. 活性染色质结构与基因转录,3. 特定系谱细胞分化的启动调节,在甲基转移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶可转变成5-甲基胞嘧啶。引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。,人类胚胎红细胞中珠蛋白基因的甲基

14、化,二、细胞分化的分子基础,（2）组蛋白的乙酰化和去乙酰化,H3和H4的N-氨基酸残基，H2A、H2B与H1的N-和C-氨基酸残基发生乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化等修饰，从而决定了转录的活性或沉默的状态,组蛋白尾端被各种功能基团修饰,4. 染色质成分的共价修饰制约基因的转录,（二）基因选择性表达的转录水平调控,1. 转录调节因子与基因调控区域（control region）,2. 活性染色质结构与基因转录,3. 特定系谱细胞分化的启动调节,5. 同源异形框基因规划机体前后体轴结构 分化与发育蓝图,位于一个大约350kb的基因簇上，能将身体的一部分转化成另一部分，含同源异形框结

15、构的基因。其特点是基因中存在共同的180bp的DNA片段，编码高度同源的60个氨基酸。这个共同的180bp DNA片段被称为同源异形框。,同源异形框基因 （homeobox gene）,这些基因激活的时间顺序表现为越靠近前部的基因表达越早，而靠近后部的基因表达较迟。,二、细胞分化的分子基础,（二）基因选择性表达的转录水平调控,1. 转录调节因子与基因调控区域（control region）,2. 活性染色质结构与基因转录,3. 特定系谱细胞分化的启动调节,4. 染色质成分的共价修饰制约基因的转录,同源框基因是一种同源异形基因（homeotic gene），在胚胎发育过程中将空间特异性赋予身体前

16、后轴不同部位的细胞，进而影响细胞分化。同源异形基因在胚胎发育中起着类似万能开关的作用，保证生物在正常的位置发育出正常形态的躯干、肢体、头颅等器官。,（四）小RNA在细胞分化中的作用,小RNA 是长度约在2030个核苷酸的非编码RNA。,1. 微小RNA（microRNA, miRNA）：前体为7090nt，由具有核糖核酸酶性质的Drosha和Dicer酶加工而成（22nt）。,2. 小干扰RNA （small interfering RNA, siRNA）:来源于外源性的长双链RNA，是Dicer酶解产物（2128nt） 。,3. piRNA （Piwi-interrating RNA, pi

17、RNA）：小鼠发育中发现（2631nt）。,4. hsRNA (heterochromatin associated small RNA),小RNA 的种类：,miRNA主要功能：,通过与靶基因mRNA互补结合而抑制蛋白质合成或促使靶基因mRNA降解。,二、细胞分化的分子基础,三、细胞分化的调节因素,（一）细胞间的相互作用,（二）激素,（三）环境因素,（一）细胞间的相互作用胚胎诱导,三、细胞分化的调节因素,脊索外胚层,输尿管芽生后肾组织,（二）激素对细胞分化的影响,三、细胞分化的调节因素,三、细胞分化的调节因素,（三）外环境对细胞分化的影响,（三）外环境对细胞分化的影响,物理的、化学的和生物性

18、因素均可对细胞的分化与发育产生重要影响。,两栖类动物受精卵的背-腹轴决定，与重力有关；,在低等脊椎动物，性别决定与分化受环境因素的影响较大（温度）；,B淋巴细胞的分化与发育则依赖于外来性抗原的刺激。,三、细胞分化的调节因素,四、细胞分化与肿瘤细胞,（一）肿瘤细胞的增殖失控,（二）肿瘤的起源,（三）肿瘤细胞的诱导分化,1. 肿瘤细胞是异常分化的细胞 2. 肿瘤细胞丧失接触性抑制的“永生”化细胞,1. 干细胞 2. 过度细胞 3. 终末细胞 4. G0期细胞,1. 可被诱导分化为正常成熟细胞 2. 诱导剂干预异常分化信号靶点导致其正常化,（一）再生现象（regeneration）,生理性再生：,修复性再生：,重建：,即细胞更新，如人体内每秒中约有 600 万个新生的红细胞替代相同数量死亡的红细胞。,许多无脊椎动物用这种方式来形成失去的器官，如壁虎的尾和螃蟹的肢。,是人工实验条件下的特殊现象。如人为将水螅的一片组织分散成单个细胞。在悬液中，这些细胞重新聚集，在几天至几周以后，形成一条新的水螅。,五、细胞分化与再生,1. 微变态再生（epimorphosis regenerat