他汀的安全性.ppt

1、什么阻挡了治疗-缺血性卒中合并高胆固醇血症患者CKD风险管理,PP-LIP-CHN-0102 有效期至2017-5-15,我国卒中负担沉重,脑血管病患病率(总体、农村及城市)均呈上升趋势1 卒中患者至少有700万2,脑血管病患病率（）,脑血管死亡人数（万人）,卒中死亡人数呈上升趋势2 2010年成为中国第一位死亡原因2,卒中患病情况,卒中死亡情况,1. 中国心血管病报告 2015 2. 中国心血管病报告 2013,我国卒中患者中近70%为缺血性卒中,Wang Y, et al. Int J Stroke. 2011 Aug;6(4):355-61,研究纳入中国国家卒中登记（NSR）数据库的21

2、902例急性卒中患者。 结果显示：在卒中亚型中，缺血性卒中为主，占66.4%,N=21,902,积极控制危险因素，防治缺血性卒中,Ovbiagele B, et al. Stroke. 2007 Mar;38(3):1110-2,所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应在生活方式干预及饮食控制等基础上，接受三大药物降压药、他汀、抗血小板药的ASA治疗方案,那么，目前我们所做的 是否已足够？,我国缺血性卒中发病率仍高居不下,Zhao D, et al. Stroke, 2008;39:1668-1674.,（年）,“以患者为中心”的整体医疗服务：让患者获益最大化,胡大一，等. 中国医药导刊. 2007;

3、9(2):166,整体性医疗服务，本着以人为本的原则，尽最大可能满足患者的需要，从整体角度系统的防治疾病，包括躯体疾病和心理疾病，使患者得到最优化的治疗，从而能最大程度的受益。,缺血性卒中 TIA,MI 心绞痛,肾动脉粥样硬化性狭窄,PAD,1. Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S 2. Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2014 Sep-Oct;8(5):473-88,动脉粥样硬化为缺血性卒中的重要病理机制牵一发而动全身1,2,缺血性卒中：寻找潜在风险因素，加强综合防治，让患者获益更大！,我国首个全国性慢性肾

4、脏疾病（CKD）横断面调查发布引发对CKD的广泛关注,柳叶刀杂志上发表的首个全国性慢性肾脏疾病（CKD）横断面调查，全国共13省市47 204例受试者参与调查。研究根据估算肾小球滤过率（eGFR）60 ml/min/1.73 m2或存在白蛋白尿诊断CKD。,Zhang L, et al. Lancet.2012 Mar 3;379(9818):815-22,我国CKD总患病率为10.8%，预计1.195亿CKD患者。然而CKD知晓率仅12.5%,风险就在身边：每3名卒中患者中就有一人伴有CKD,Kumai Y, et al. Neurology. 2012 Jun 12;78(24):1909

5、-15 徐静,等. 中华肾脏病杂志. 2009;25(3):170-175,日本福冈卒中登记研究，共纳入3,778 例首次发病的缺血性卒中患者（发病24小时内）。观察CKD与急性缺血性卒中预后的关系1,卒中患者合并CKD患病率,N=3778,一项多中心：数据来源于上海5家医院神经内科，共1014名住院病人（缺血性卒中占70%） ；评估脑血管疾病住院患者的CKD发生情况2,CKD（chronic kidney disease, 慢性肾病）定义为：肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR)60mL/min/1.73m2和/或蛋白尿,N=101

6、4,Toyoda K, et al. Lancet Neurol. 2014 Aug;13(8):823-33,卒中与CKD: 脑肾相互影响,蛋白尿与eGFR是CKD的重要指标可严重影响卒中的发生和预后1-4,Am J Kidney Dis.2007Feb;49(2Suppl2):S12-154 Levey AS, et al. Ann Intern Med. 2003 Jul 15;139(2):137-47 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266 Oksala NK, et al.

7、 Stroke. 2010 Sep;41(9):1914-20,蛋白尿是肾脏功能损害的早期敏感指标 eGFR是评估肾小球滤过功能的重要指标，常用于评估肾功能进展及预后,蛋白尿是卒中风险独立的危险因素,本研究为一项meta分析：共纳入10项观察性队列研究140,231例糖尿病患者，评估蛋白尿与卒中风险的相关性。结果显示，蛋白尿可显著增加卒中相对风险达71%。,Ninomiya T, et al. Am J Kidney Dis. 2009Mar;53(3):417-25,71% 卒中风险 P=0.008,蛋白尿,中国开滦研究：蛋白尿可显著增加各卒中亚型的发病风险,Li Z, et al. Eur

8、 J Neurol. 2015 Feb;22(2):355-60,中国开滦研究为一项大型前瞻性队列研究，研究对社区92,013名18-98岁人群进行了为期4年的随访。评估蛋白尿#与卒中风险的相关性。结果显示，蛋白尿可显著增加各卒中亚型的发病风险。,#蛋白尿：用试纸法检测，当基线自动尿液分析读数显示为尿蛋白1+或更多则定义为蛋白尿 *与无蛋白尿患者相比,蛋白尿作为卒中的危险因素，首次出现在中国心血管病报告2015,中国心血管病报告2015,蛋白尿,eGFR60ml/min/1.73m2是卒中的独立危险因素,Lee M, et al. BMJ. 2010 Sep 30;341c4249,43% 卒

9、中风险 P0.001,eGFR60ml/min/1.73m2,荟萃分析，入选33项前瞻性研究的284,672例患者，评估eGFR60ml/min/1.73m2与卒中发生风险之间的关系。结果显示： 共有eGFR60ml/min/1.73m2是卒中的独立危险因素,eGFR60ml/min/1.73m2的亚洲人群卒中风险更高,Lee M, et al. BMJ. 2010 Sep 30;341c4249,荟萃分析，入选33项前瞻性研究的284,672例患者，评估eGFR60ml/min/1.73m2与卒中发生风险之间的关系。,P0.001,与不伴CKD者相比，缺血性卒中伴CKD患者的住院及住院期间死

10、亡风险更高,Ovbiagele B, et al. J Am Heart Assoc. 2014Jun; 3(3):e000905,本研究数据来自2009年1月-2012年12月在美国开展的“跟着指南走-卒中项目”，分析了美国1564个中心因缺血性卒中而住院的679,827例患者。评估了伴有CKD患者住院期间的预后及医疗质量。CKD定义为eGFR60ml/min/1.73m2。,44% 住院期间死亡风险 P0.001,伴CKD VS 不伴CKD,GFR(ml/min/1.73m2),P*0.001,P*0.001,P*0.001,P*: 与肾功能正常者相比,CKD是急性卒中患者短期死亡风险的独

11、立预测因素,一年死亡率（%）,eGFR(ml/min/1.73m2),时间（月）,生存率,eGFR为15-44 mL/min/1.73m 患者的生存率在一年后下降为52.5%,n=510,n=192,n=99,P0.001,P0.001,本研究连续观察821例急性卒中患者，评估eGFR对患者1年预后影响。CKD定义为eGFR60 mL/min/1.73m2,Yahalom G, et al.Stroke. 2009 Apr;40(4):1296-303,卒中合并CKD患者的远期生存率更低,eGFR与卒中患者生存率的相关性,本研究对378例急性卒中患者进行了长达12年随访，结果显示校正年龄、性别

12、后， eGFR60 mL/min/1.73m2与生存率降低有相关性（P0.0001）,Oksala NK, et al. Stroke. 2010 Sep;41(9):1914-20,时间（年）,累积生存率,P0.0001,eGFR60,eGFR60,卒中患者CKD风险如此严重， 值得关注，反观临床实践如何呢？,临床现状：关注不足，亟待重视,72.5%的CKD患者未被诊断,Ferris M, et al. Am J Med Sci 2009;337(2):9397,对2000-2005年美国北卡罗莱纳州三级保健医院住院患者数据库进行回顾，9772名患者有2次间隔6个月eGFR测量记录，3002

13、名患者eGFR在15-60ml/min/1.73m2之间（即中重度CKD），其中2176（72.5%）名未诊断CKD,缺血性卒中伴CKD患者并没有得到足够的规范药物治疗,第9页,本研究数据来自2009年1月-2012年12月在美国开展的“跟着指南走-卒中项目”，分析了美国1564个中心因缺血性卒中而住院的679,827例患者。评估了伴有CKD患者住院期间的预后及医疗质量。CKD定义为eGFR60ml/min/1.73m2。,Ovbiagele B, et al. J Am Heart Assoc. 2014Jun; 3(3):e000905,P*0.001,P*: 与肾功能正常者相比,GFR(

14、ml/min/1.73m2),P*0.001,P*0.001,P*0.001,加解说词,重视CKD风险， 优化缺血性卒中伴CKD患者规范药物管理，势在必行！,23,24合并,他汀在缺血性卒中防治中的基石地位已得到充分验证 那么， 对于CKD患者是否有明确的指南推荐和循证支持呢？,指南一致指出：对于CKD患者，积极启动他汀治疗，以降低主要ASCVD风险,European Heart Journal 2011;32:17691818 National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012 Nov;60(5):850-86 Jacobson TA, et

15、al. J Clin Lipidol. 2014 Sep-Oct;8(5):473-88,2014 NLA 血脂异常管理建议3,2011 ESC/EAS 血脂指南1,2012 KDOQI 临床实践指南2,“CKD是CAD等危症，降低LDL-C可降低CKD患者CVD风险，推荐应用他汀”,“CKD(3B/4期)患者属于ASCVD高风险人群，积极启动他汀治疗以降低主要ASCVD风险”,“推荐使用降低LDL-C的药物(如他汀或他汀联合贝特类药物)来降低糖尿病和CKD患者的主要动脉粥样硬化事件”,荟萃分析：他汀可显著降低轻中度*CKD患者主要ASCVD风险,Zhang X, et al. BMC Car

16、diovasc Disord. 2014 Feb 17;14:19.,本研究为一项荟萃分析，共入选12项研究，评估他汀治疗对轻中度CKD患者心血管事件的影响。,心血管 事件 -24% P0.001,全因 死亡 -21% P0.001,心肌 梗死 -34% P=0.001,卒中 -30% P0.001,心源性 死亡 -17% P=0.002,*：CKD1-4期，包括终末期肾病（eGFR15ml/min/1.73m2)，但不包括肾移植或透析,目前唯一评估他汀用于非心源性缺血性卒中/TIA合并高胆固醇血症二级预防的研究：SPARCL研究,主要终点：首次发生致死性或非致死性卒中的时间,Amarenco

17、 P, et al. N Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):549-59,次要终点：卒中或TIA、主要冠脉事件、主要心血管事件、急性冠脉事件、任何冠脉事件、血管重建和任何心血管事件 （ASCVD）,SPARCL研究：对于非心源性缺血性卒中/TIA合并高胆固醇血症患者，立普妥被证实显著降低主要ASCVD风险,*任何冠脉事件：心源性死亡、非致死性心肌梗死、心脏骤停后的复苏、冠状动脉血管重建术、不稳定心绞痛、需急诊住院的心绞痛或心肌缺血,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):549-59,他汀治疗获益毋庸置

18、疑，但也需关注肾脏安全性,更明确一些！ 卒中，肾脏安全性 CKD不应成为阻挡他汀治疗的理由,KDIGO CKD Work Group. Kidney Int 2013;Suppl. 3:1150,Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818,对于CKD3-5期的患者，安全问题和剂量调整尤为重要，因其不良事件通常与剂量相关，由复合物的血浓度升高引起 治疗疗方案应基于GFR，首选主要通过肝脏清除的药物，经肾脏排泄最少的他汀类药物 Safety issues and dose adjustment become important in more advanced st

19、ages of CKD (stages 3-5), as adverse events are commonly dose related and due to increased blood concentration of the compound The treatment algorithm should be based on GFR. Drugs eliminated mainly by the hepatic route should be preferred. Statin with minimal renal excretion should be the drug of c

20、hoice.,2011年ESC/EAS血脂指南,卒中伴CKD患者的治疗需“脑肾兼顾”，选好他汀,SPARCL肾功能亚组：在非心源性缺血性卒中/TIA合并高胆固醇血症患者中，立普妥被证实肾脏安全性良好,SPARCL研究肾功能亚组共纳入4,719例有基线肾功能数据患者，其中34%的卒中患者伴有CKD(eGFR60 mL/min/1.73m2),Amarenco P, et al. Stroke. 2014;45(10):2974-2982,伴CKD,不伴CKD,肾功能亚组,与基线相比，eGFR的最小 二乘平均值改变（ mL/min/1.73m2）,与基线相比，eGFR的最小 二乘平均值改变（ mL

21、/min/1.73m2）,*P0.001 vs.安慰剂,2014年Meta分析：未显示阿托伐他汀相关肾脏不良事件风险增加,研究观察阿托伐他汀治疗对比安慰剂，或高剂量对比低剂量对肾脏相关不良事件(SAEs)发生风险的影响。主要终点为120天内的肾脏相关不良事件 在24项阿托伐他汀与安慰剂的对照研究中， 肾脏相关不良事件发生风险无显著差异 (0.04% vs 0.10%, p=0.162),Bangalore S, et al. Am J Cardiol. 2014 Jun 15;113(12):2018-20,高剂量他汀 vs. 低剂量他汀,研究,2 4439 1 4449,治疗组不良事件（N）

22、,对照组不良事件（N）,IDEAL,TNT,PROVEIT TIMI /A to Z,0 4995 2 5006,22 4364 21 4295,他汀 vs. 安慰剂,安慰剂对照试验汇集分析,4 10345 9 8945,OR(95% CI),1.95(0.20,18.77),0.14(0.01,2.17),1.03(0.57,1.88),0.40(0.13,1.19),治疗组更优,对照组更优,PLANET研究：评估两种他汀对于糖尿病/非糖尿病伴高胆固醇血症合并中度蛋白尿患者肾脏影响的研究,主要终点： 自基线到52周（或最后1次治疗随访）的UPCR*组内差异 次要终点： 自基线到26周UPCR

23、*组内差异 自基线到26周和52周UACR#、血脂和eGFR3(3):181-90,PLANET I/研究汇总分析：与基线相比，立普妥组患者尿蛋白/肌酐比值（UPCR*）显著降低，且具有良好肾脏安全性,Dick de Zeeuw, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Mar;3(3):181-90,与基线相比，阿托伐他汀组52周时UPCR*显著降低（P=0.0003）；瑞舒伐他汀10mg/40mg组无变化,*UPCR：尿蛋白/肌酐比值：定量检测尿总蛋白水平,与基线相比，52周时阿托伐他汀 80mg组患者eGFR无显著改变，瑞舒伐他汀10mg组和40m

24、g组患者eGFR均明显降低,基于大量的获益和安全性证据： 2014年英国NICE指南明确推荐阿托伐他汀作为CKD合并高胆固醇血症患者CVD预防的一线降脂用药,2014年7月， 英国NICE血脂指南发布，对于慢性肾脏疾病（CKD）*患者（心血管疾病的一级、二级预防）： 推荐阿托伐他汀20mg作为CKD患者心血管疾病的一级/二级预防一线降脂用药 对于非HDL-C降幅未达40%且eGFR30mL/min/1.73m2的患者建议增加剂量,Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g435,*eGFR60 mL/min/1.73m2和/或蛋白尿,立普妥使用经验丰富，值得信赖,+20年1 的真实世界使用经验,137个2 国家正在使用,+2.5亿3 病人年的用药经验,+80,000患者4 在广泛人