临床研究常用设计方案.ppt

1、临床研究常用设计方案,第一节 概 述,研究内容： 病因与危险因素的研究 诊断性实验的研究 治疗措施的研究 预防研究 卫生经济学研究 生存质量研究 研究方法： 试验性研究 观察性研究,观察性研究,观察性研究不能人为地控制试验条件，只能在自然情况下，尽量地控制非研究性因素，以得到真实性结果。 观察性研究有描述性研究、横断面研究、病例对照研究与队列研究。,试验性研究,试验性研究可以人为地控制条件，随机分组，有目的地设置各种对照，直接探讨某个（些）被研究因素与疾病或事件之间的联系。 常用的试验性研究是临床试验，即随机对照试验、前后对照试验、交叉对照试验等。,临床研究不同于一般临床工作,临床疗效统计示意

2、图,临床治疗性研究与一般临床治疗工作的区别表,治疗性临床研究方案的设计 选题(申报课题) 制定临床研究方案 临床治疗与观察 总结分析，撰写报告,1诊断标准 2病例选择 （纳入标准 、排除标准 ） 3患者知情同意 4分组 5 治疗方案（各组使用的药物及干预措施、剂型、给药途径和剂量、病情变化处理方案、疗程等） 6观察项目、观察时间、疗效评定及观察记录方法,人具有社会属性， 直接影响治疗性研究质量的因素有哪些？,影响治疗性研究质量的偏倚因素(1),1.选择性偏倚（selection bias） 研究对象的选择和分组时，由于人为的干预而导致的偏倚。,选择性偏倚示意图,选择性偏倚示意图,2.测量性偏倚

3、（measurement bias） 主要是测试研究结果时，受人为倾向因素的影响而造成的偏倚，从而歪曲真实性。,影响治疗性研究质量的偏倚因素(2),3.干扰（co-intervention） 试验组的对象额外地接受了类似试验药物的某种有效制剂，从而人为地造成一种夸大试验组疗效的一种假象。 4.沾染（contamination） 对照组的患者额外地接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的虚假现象。,5.霍桑效应（Howthorne effect） 在治疗性研究中，研究者对自己感兴趣的研究对象较对照者往往更为关照和仔细；而被关照的患者对研究人员又极可能报以过份地热情，从而对治疗反应报

4、喜不报忧。这种人为地引起夸大客观效果的现象，谓为“霍桑效应” 。,扩大了非特异措施的效果,6.安慰剂效应（placebo effect） 是指受试对象使用了与有效药物在外形、颜色、味道和气味上难以区别的安慰剂后，产生一些类似于治疗措施的作用，包括治疗效应或不良反应。 7.机遇（chance） 随机误差或抽样误差所致的偏倚。,8.混乱（noise） 是指“研究”工作杂乱无章，以致造成研究的结果十分不科学和不可靠。 9.依从性（compliance） 是指病人执行医嘱的客观应答反应的程度。 患者的依从性肯定会影响研究质量，不依从率应力争控制在10%范围内。,第二节 临床科研设计的 原则与方法,临床

5、科研设计的基本原则,随机 对照 盲法 (重复 伦理),一、随机（randomization）,随机就是在抽样或分组时必须做到使总体中的任何一个个体都有同等的机会被抽取进入样本，以及样本中任何一个个体都有同等机会被分配到任何一个组中去。 目的：消除选择性偏倚 类型：随机抽样 随机分配。 随机抽样：系统随机抽样法、多级抽样法,随机分配的概念：研究对象从总体中任意抽取时，使每一个观察单位都有同等机会被分配到试验组或对照组。 目的：消除选择性偏倚。增加组间的可比性。使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能测量的因素达到基本相似。 经统计学处理，可得到客观、可靠、真实的结果。,（一）

6、随机分配方案的产生方法,1.简单随机法 随机数字表、计算机随机编码、抛硬币、抽签、掷骰子等方法。,2.区组随机法 能保证组间的病例数平衡，增加组间可比性 如果临时要中止试验进行结果分析，不会造成组间例数相差太大而导致偏倚，组间例数最多相差1/2个区组数。,区组随机的分组方法,（1）选择一合适的区组数（block size）：区组数即每个区组的病例数，一般区组数为研究措施数的倍数，如果研究措施为2种，区组数可选择为2，4，6，但区组数越多越难控制组间例数的平衡且增加操作操度。,（2）根据选择的区组数，进行排列组合以确定每个区组中病例进行各研究组的顺序：如区组数为4，研究分为试验组（A）和对照组（

7、B），则有六种组合：AABB、ABAB、BAAB、BABA、BBAA、ABBA。 或每组采用随机数字表法,纳入顺序 1 2 3 4 第一组 A A B B 第二组 A B A B 第三组 B A A B 第四组 B A B A 第五组 B B A A 第六组 A B B A 排列组合分组示意图,3.分层随机法 根据研究对象的重要临床特征或影响研究结果的某些主要因素，如年龄、病情、有无合并症或危险因素，将研究对象分为不同组（统计学称为分层），再进行随机分配。,分层随机对照分组示意图,糖尿病患者,有并发症,无并发症,分层,治疗组,治疗组,对照组,对照组,原发性高血压患者,治疗组,对照组,治疗组,对

8、照组,优点：该方法可保证组间基线的可比性，增加结果的可信度。 缺点：分层多时，需要的样本量大。 适用于：多中心临床试验和需揭示混杂偏倚时。,（二）随机分配方案的隐藏,即研究人员和受试对象不能预知下一位研究对象的分配方案，以防止选择性偏倚。 随机分配方案隐藏方法包括由中心办公室、药房控制随机分配方案，或采用编号或编码的容器保存随机分配方案，或采用按顺序编码、密封、不透光的信封。 随机分配方案的隐藏比采用随机方法产生随机分配方案更重要。只有随机分配与分配方案隐藏相结合才是完全意义的随机化。,二、对照（control）,“对照”，即设立与试验组条件相同及诊断一致的一组对象，接受某种与试验组不一样的干

9、预措施，目的是用以与试验组结果进行对照性比较，以消除非干预措施的影响，有效地评价试验措施的真实效果。,有比较才能有鉴别,（一）对照组的类别,1.同期对照（concurrent control） 试验组和对照组的研究同步进行，两组对象从同一时间、同一地点选择，诊断方法、试验条件和观察期限、指标、方法一致。 在多中心协作研究中，每个中心都应设有试验组和对照组，不可采用一个中心病人作为试验组，另一个中心的病人作为对照组，这样会造成基线可比性差。,2.自身对照（self control） 试验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两种不同的干预措施，最后比较两种措施的效果。 适用于慢性、复发性疾病，一般在

10、前一阶段结束时应有洗脱期，以避免前一种治疗措施的后效应。,3.历史性对照（instorical control） 将现在的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。 历史性对照不可随机分配研究对象，为非同期对照。,1.无干预措施 （no intervention） 2.安慰剂对照（placebq control）,（二）对照措施,不同药物对照疗效差异示意图,3.药物（标准）对照,三、盲法（blindness）,（一）盲法的分类 1.单盲（single-blind） 2.双盲（boubleblind） 3.三盲（trible-blind）,1.单盲（single-blind） 只是受试对象不知道他们

11、是在试验组或对照组。检验人员、病理学医师等不知道受试对象的诊断情况也属于单盲。 单盲的优点是方法简单，容易进行；研究者知道受试者的情况，便于根据病情变化作相应的处理；减少来自病人的偏倚； 单盲的缺点是不能避免研究者一方的偏倚。,2.双盲（boubleblind） 受试对象和研究者双方都不知道干预措施的分组情况。 双盲的优点是可避免来自受试对象和研究者双方的偏倚，使资料的收集和结果的评价真实、可靠； 缺点为在管理上缺乏灵活性，有特殊副作用的药物容易被破密，不适用于危重病人。,3.三盲（trible-blind） 受试对象、研究者和资料分析或报告者都不知道受试对象分配在哪一组和接受哪一种干预措施。

12、 三盲的优点是可避免资料收集、结果评价和资料分析时的偏倚； 缺点为较复杂，执行进程中有一定困难。,4.双模拟（双伪） 有些情况难以直接使用盲法，如进行不同剂型的药物比较，为了解决其间的差异，就将两个剂型都制作1种安慰剂，每组患者都使用一种药物加另一种剂型的安慰剂，使两组患者同时使用两种剂型但仅1种药物的治疗，形成伪饰以便于盲法对照。,治疗组用注射剂A，对照组用胶囊B，两组进行比较 治疗组: 注射剂A+胶囊B模拟剂 对照组: 注射剂A模拟剂+胶囊B,单模拟,中医药研究的常用方法,（二）盲法实施过程中应注意的问题,1.可行性 2.盲法的类型及方法 3.防止破密 4.制定中止盲法试验条件,四、重复原

13、则,重复（replication）也是临床科研的重要方法和基本原则之一。重复原则是指在相同试验条件下进行多次研究，确保研究结果的重现性，具体包括： 同一研究对象的重复观察是保证观察结果的准确度和可靠度。例如，在测量血压时，一般对同一研究对象测量3次，以3次测量结果的平均值作为最终观察值。 多个研究对象的重复观察，避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然或巧合的现象当作必然的规律，通过一定样本量（Sample size）的重复，使结果具有稳定性，使假设检验达到预定的目的。（计算样本量）,第三节 随机对照试验,一、概 念,随机对照试验（randonilzed controlled trial，RCT）

14、是采用随机分配的方法，将合格的研究对象分别分配到试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境中，同步地进行研究和观察试验的效应，并用客观的效应指标对试验结果进行科学的衡量和评价。,随机对照试验设计模式,二、应用范围,（一）临床治疗性或预防性研究 随机对照临床试验评价长期以来有争议的治疗方案的疗效；明确一些有效治疗方案、药物等。,（二）在特定的条件下，可用于病因学研究 （三）非临床试验的系统工程,四、随机对照试验的优缺点,（一）优点 1. 防止选择性偏倚。 2.组间可比性好。 3.研究对象的诊断确切。 4.盲法衡量和分析结果，结果更真实、可靠。 5.高质量的单个RCT，可成为系统

15、评价的可靠资源。,（二）缺点： 1.随机对照试验比较费时，人力与财力支付较大。 2.研究结果的代表性和外在的真实性受到一定的局限。 3.安慰剂不恰当的应用、对照组措施选择不当，或让受试对象暴露于某种有害致病危险因子，则会违背医德的原则。,4.有些研究不适于用随机对照的方法（如内科治疗与外科手术的比较）。 5.对难治性疾病有特效或疗效明显的方法或药物，仅用大样本CCT而不一定使用RCT就能说明问题。,五、特殊类型的随机对照试验,（一）非等量随机对照试验（unequal randomization control trial） （二）组群随机对照试验（cluster randomized cont

16、rol trial） （三）单个患者的随机对照试验（number of one randomized control trial） （四）半随机对照试验（quasi-randomized control trial）,第四节 其它常用临床研究设计方案,一、交叉对照试验,两组受试对象先后接受两种不同的处理措施，其间采用互相交换处理措施的方法，最后将结果进行对照比较。,（一）交叉对照试验设计模式,随机对照试验设计模式示意图,交叉,（二）交叉对照试验的适用范围,适用于治疗性试验，特别适合于症状或体征反复出现的慢性疾病 。,应用实例 为了观察中药复方生脉口服液对冠心病患者的心功能效应，采用随机双盲安慰

17、剂对照，交叉试验的方法进行研究，研究用心脏微阻抗图评价短期服用生脉口服液对冠心病患者的心功能效应。当时采用1973年世界卫生组织冠心病诊断标准入选病例40例，其中男35例，女5例，平均年龄（57.52士10.78）岁，其中慢性稳定型心绞痛9例，陈旧性心肌梗死31例，心功能级37例。随机分成甲组和乙组，甲组服1号药，乙组服2号药。1号药是生脉口服液：每10ml支相当生药人参、麦冬、五味子各5.5g;2号药是安慰剂，由焦糖液配制而成。生脉口服液与安慰剂口服液均由统一的中药厂生产，外观相同，10ml支。所有患者均停用心血管系统药物7天，再进入试验。第一阶段甲组服1号药，乙组服2号药，连续服用20天，

18、停药洗脱期10天。然后进入第二阶段，此时甲组服2号药，乙组服1号药，同样连续服用20天。治疗前后均进行相关检测，研究结果发现生脉口服液可改善患者的左室收缩功能，而安慰剂口服液无此作用。,二、队列研究 （cohorts tudy）,队列研究是从因到果的研究。 被观察的人群按其自身是否暴露于可能的致病因素或危险因素，自然形成暴露组与非暴露组，研究者对观察人群的暴露因素，既不能随机分配，也不能加以控制。 随访一段时期或数年后，分别确定两个群体中发生目标疾病的病例或某种不良反应的例数，并对其差别进行比较。,（一）队列研究的设计模式,队列研究根据观察时间顺序分为 前瞻性队列研究 回顾性（历史性）队列研究

19、 根据被观察人群的不同分为： 同群体队列研究与 不同群体队列研究,前瞻性队列研究设计模式,前瞻性队列研究设计模式示意图（病因学）,前瞻性队列研究设计模式示意图（治疗性）,回顾性队列研究设计模式,回顾性队列研究设计模式示意图,（二）队列研究的应用范围,凡在群体中研究某种可能的致病因素或某项措施对固定人群的影响，均可使用队列研究。本研究常用于病因研究、治疗性研究、预防性研究或预后研究。,（三）队列研究的优缺点,同群体队列研究的优点 同群体队列研究是病因研究中可行性最好的经典研究方法，能直接反映因果关系； 对纳入标准、处理措施与结果评定，均可作到标准化； 对结果有影响的因素，如暴露因素的强度、年龄等

20、，可通过分层随访或配对法纳入两组。易控制沾染或干扰。,同群体队列研究的缺点： 如对发病因素较多的疾病，难以保证将所有可能致病因素，都能明确地分在暴露对照组； 观察时间愈长，受试者依从性愈难保证，沾染、干扰、失访增多，影响结果的正确； 由于分组是自然形成，很难保持两组平衡。,研究实例一 在SARS爆发期间，香港的11所医院对中药预防SARS的效果进行了观察，预防组1063名医护工作者服用中药2周，对照组36111名医护工作者未服用中药。结果显示服用中药组无一人患病，未服用中药组有0.4%的医护工作者患此病。,研究实例二 法国的Larroque等于2008年报道了早产儿与神经发育障碍关系的队列研究

21、结果。选择1997年在法国9个地区出生的所有胎龄为2232周的早产儿作为暴露组,同期在同地区出生胎龄为3940周的正常足月儿作为对照组,跟踪随访5年后,对两组存活幼儿进行临床检查并采用精神行为复合量表(mental processing compositescale,MPC)等进行认知功能评定,在调整了母亲生育年龄、产次、受教育程度、出生地及家庭社会地位后,仍可见早产儿组的MPC评分异常率远高于正常足月儿,表明在早产儿5岁时,其发生认知功能障碍的风险较正常足月儿更高。,三、非随机同期对照试验（non-randomized concurrent controlled trail，NRCCT，CC

22、T）,（一）非随机同期对照试验的设计模式,（二）非随机同期对照试验的应用范围 这种方法曾被广泛应用于各种治疗性和预防性研究，但近几年来，随着经验医学向EBM转变及人们对RCT方案的普遍认可，采用CCT的临床疗效研究已经逐渐减少。,（三）非随机同期对照试验的优点,有较好的依从性； 对某些疗法之间的比较（如手术与非手术、中药与西药）、目前伦理学争论较激烈的疾病，在不能贯彻随机分组原则的情况下，CCT还是一种唯一可行的研究方法。 与RCT比较，开展CCT研究所需成本较低。,由于分组未采用随机化方法，受选择性偏倚和测量性偏倚的影响较大，组间的可比性难以保证，在按不同地点加以分组时，这种偏差就更为明显，

23、其论证强度也远低于RCT，但如果积累的病例量大，其结果也有一定价值。,非随机同期对照试验的缺点,实用性临床试验(pragmatic clinical trials， PCT),PCT主要是针对解释性试验，即经典RCT而言的，主要用于常规临床实践中疗效对比研究。（又称实用性RCT） 这种试验通常在临床医疗实践中选择两种待比较的临床干预措施或方案;采用宽泛的入选标准，以保证结论能够最大程度地外推;观察多种结局，其中包括功能状态和医疗服务利用情况;研究在实际临床实践条件下进行，并尽可能减少对常规治疗的干预。,实用性RCT与解释性RCT的原型特征比较,PCT 更适合用来评价以个体化辨证论治和复杂性干预

24、为特点的中医药疗法的临床效果, 建议采用实用性RCT 对中医药的整体治疗效果进行评价。 1967年Schwartz和Lellouch最早提出了临床试验有两种截然不同的态度,实用性与解释性态度的区别,当时并没有引起人们的重视。1989 年Macrae再次描述了两种研究的区别,并应用效力( efficacy)与效果( effectiveness)两个术语加以区分。截止到2007年10月,在MEDL INE数据库中可检索到标题为“pragmatic trial”的临床研究报告有157篇,国内尚未见到题名为实用性RCT的报告文章,针灸治疗慢性头痛的初级保健：大样本、实用的随机试验 Acupunctur

25、e for chronic headache in primary care : large , pragmatic , randomised trial,摘要 目的 与“不用针灸”对比，确定“使用针灸”的治疗方法对慢性头痛患者的头痛、健康状况及无病时间的影响。 设计 随机对照试验。 试验场所 英格兰和威尔士的开业医生诊所。 受试对象 401 位慢性头痛患者，主要是偏头痛患者。 干预 患者被随机分配进入针灸治疗组（在3个月内接受12次针灸治疗）和对照组（接受常规治疗）。 主要结果测定指标 治疗前、治疗后3个月及12个月对头痛积分，SF-36健康状况及用药量进行评估。每3个月对治疗方法作l次评估，头痛积分即判定疗效的主要终点指标。,结果 针灸组治疗后12个月的头痛积分（针灸组161例患者，平均头痛积分为162，标准差13.7,比治疗前减少34%）比对照组低（对照组140例患者，平均头痛积分为22.3，标准差17.0,比治疗前减少16%)。两种方法调整后的差异为4.6(95可信区间为2.2-7.0，P=0.0002)。对于包含缺失数据的灵敏度分析，该结果也是肯定的。针灸组的患者每年少头痛22(8-38)天。尽管达到统计学差异的项目仅有生理功能、精力和健康改变等,SF-36的资料也有利于针灸组。与对