Avastinreg在中国的安全性和药代动力学I期临床研究.ppt

1、Avastin在中国的安全性和药代动力学 I 期临床研究程 刚2009年12月18日 昆明,研究目的,在中国恶性肿瘤患者中，确定单剂量和多剂量静脉接受贝伐单抗的安全性和耐受性 在中国患者中，确定静脉接受贝伐单抗后的药代动力学（PK）数据 比较在中国患者和高加索患者中取得的贝伐单抗的PK数据,试验设计（1）,开放性试验，共入组 39 名晚期恶性肿瘤患者 三个剂量组（5mg/kg，10mg/kg 和 15mg/kg） 每名受试者接受5次贝伐单抗给药 首次给药后患者将进行安全性评估，能够耐受者接受余下4次给药 在每次给药前后采集血样，每例受试者共有21个采血点 受试者在贝伐单抗第一个周期的3周内不能

2、接受化疗，随后的治疗周期中可同时进行化疗 是否选择联合化疗由研究者根据肿瘤的类型决定 在治疗期间和随访期间不能进行以下治疗：放疗、免疫治疗、抗凝剂或者溶栓治疗,试验设计（2）,试验分为3个阶段： 筛查阶段 治疗阶段（5mg, 10mg组为第164天，15mg组为第185天） 随访阶段（5mg,10mg组为第65148天，15mg组为第86169天）,贝伐单抗给药,5mg/kg,10mg/kg,15mg/kg,天,天,天,试验设计（3）,药代动力学样品的采集时间点(5mg/kg、10mg/kg剂量组),药代动力学样品的采集时间点(15mg/kg剂量组),主要入组标准,组织学确认的晚期实体恶性肿瘤

3、，没有治愈性方法或者给予治疗后又发生病情进展 ECOG行为状态评分为 0-1 合适的血液学功能 试验治疗开始前7天内 INR1.5 并且 aPTT1.5 倍正常值上限 合适的肝肾功能 妊娠试验阴性 采取有效的避孕措施（仅针对育龄女性） 签署书面知情同意书 预期寿命至少3个月,主要排除标准,2级咳血病史 脑转移或者脊髓受压 肿瘤侵犯或者邻接主要血管 在试验治疗的第一次剂量开始前4星期内进行过外科手术（包括开放性活体组织检查），显著的创伤性损伤或者放疗，或预期在治疗期间需要进行大的外科手术 妊娠或哺乳妇女 有未治愈的创伤、溃疡或者骨折 有血栓或出血性疾病病史 未控制的高血压 有临床意义的心血管疾病

4、，如脑血管意外（入组前6个月内）、心肌梗塞（入组前6个月内）、不稳定心绞痛、NYHA2级心衰、需要治疗的心律失常 筛查前4周内使用过细胞毒化疗，免疫治疗或放疗（亚硝基脲则为6周） 正在或近期（试验治疗首剂量前10天内）服用阿司匹林（325毫克/天）或者接受双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑的治疗 正在或近期（试验治疗开始前10天内）口服或胃肠外应用全剂量抗凝剂或者血栓溶解剂,安全性评价: 不良事件评定标准 (CTCAE),按 NCI CTCAE 3.0 标准评定不良事件 ( AE ) AE根据严重性分为1-5级 1级 轻度AE 2级 中度AE 3级 重度AE 4级 危及生命或致残的AE 5

5、级 与AE有关的死亡,研究概述,人群基线特征和总体安全性的描述与比较 所有受试者的血清药物浓度时间变化 单剂量给药：采用非房室模型分析法。计算实测药物浓度、达峰浓度（Cmax）、血药浓度时间曲线下面积（AUC）、达峰时间（tmax）等数据，并确定剂量的线性关系 多剂量给药：采用房室模型分析法。计算每个研究对象合适的模型（一室或二室），并计算血清药物浓度时间数据（CL、Vd、Vss等） 中国患者与高加索患者的比较：用5mg/kg和10mg/kg 剂量组的药代动力学参数，与在高加索肿瘤患者中进行的期临床试验(AVF0737g)中10mg/kg 剂量组的数据进行比较,CL: 清除率；Vd：表观分布容

6、积；Vss：稳态表观分布容积,研究人群基线特征,安全性结果(1)：不良事件总结,安全性结果(2):特别关注的不良事件,安全性结果(3): 按照器官系统分类的常见（发生率超过10%）药物相关不良事件,安全性结果(4): 药物相关的蛋白尿、高血压和出血,蛋白尿 药物相关的蛋白尿 43.6% 17例蛋白尿中, 20%发生在首次给药后 研究期间的缓解率为 70% 缓解时间为 8-122天,高血压 药物相关的高血压 33.3% 13例高血压中, 38.4%发生在首次给药后 研究期间的缓解率为 62% 缓解时间为 1-63天,出血情况 药物相关的出血 23.0% 9例出血中, 30%发生在首次给药后 研究

7、期间全部缓解 缓解时间为 1-40天,安全性研究结果(5)：受试者血压改变情况,受试者收缩压较之基线的改变情况,受试者舒张压较之基线的改变情况,收缩压 5mg组有下降趋势 舒张压 三组较基线均上升,无差异,安全性结果(6)严重不良事件(SAE)/导致研究药物终止的不良事件,本试验共报告 3 例 SAE，2 例为因肿瘤进展导致的死亡（1 例为乳腺癌脑膜转移，1 例为肺癌阻塞呼吸道），1例因粒缺性发热入院治疗后恢复 未发生与药物相关的严重不良事件 未发生因不良事件导致研究药物剂量的调整 1 例受试者因出现 3 级蛋白尿（ 24 小时尿蛋白定量为 4.9g ）导致终止研究药物，退出试验（15 mg组

8、，2 周期后） 未发现非预期的不良事件,安全性结果(7)：比较和讨论,中国患者PK研究中安全性数据与国外患者安全性数据的比较,国外患者的安全性数据来自于对 3,760 名转移性恶性肿瘤患者的安全性分析，这些患者都在临床研究中接受了贝伐单抗单药或联合化疗的治疗（包括结直肠癌 1,949 例，非小细胞肺癌 612 例，乳腺癌 666 例，肾癌 179 例，前列腺癌 94 例，胰腺癌 52 例，卵巢癌 106 例，I 期研究中的各种晚期恶性肿瘤 102 例） 中国患者PK研究中获得的安全性数据与国外患者的安全性数据相似,单剂量给药:各组的平均血清药物浓度时间曲线,单剂量给药：剂量的线性研究(Cmax

9、与剂量之间的关系),Cmax: 达峰浓度,单剂量给药：剂量的线性研究(AUClast与剂量之间的关系),AUClast: 实测血药浓度时间曲线下面积,单剂量给药：非房室模型分析的药代动力学参数均值表,Cmax: 达峰浓度；AUClast: 实测血药浓度时间曲线下面积；Tmax：达峰时间；t1/2：半衰期；CL: 清除率；Vd：表观分布容积；Vss：稳态表观分布容积,PK研究结果：单剂量给药后剂量的线性研究,非房室模型法计算单剂量给药后的参数，判断剂量间线性关系的结果为： 达峰浓度（Cmax）、实测血药浓度时间曲线下面积（AUClast）散点图显示，5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg剂

10、量组之间的Cmax、AUC 随剂量的变化呈比例增加,多剂量给药的分析模型,大多数受试者的数据符合二室模型 3 名受试者的单剂量及多剂量给药数据都符合一室模型 其他受试者的数据符合二室模型 1 名受试者的多剂量给药过程（第1至64天）和1 名受试者的单剂量给药过程不符合任何模型,多剂量给药：各组的平均血清药物浓度时间曲线,多剂量给药：剂量的线性研究(CL与剂量间关系 ),CL: 清除率,多剂量给药：剂量的线性研究(Vd与剂量间关系),Vd：表观分布容积,多剂量给药：剂量的线性研究(Vss与剂量间关系),Vss：稳态表观分布容积,多剂量给药：剂量的线性研究(CL Vd Vss),CL、Vd、Vss

11、在不同剂量组间没有显著差异 中国肿瘤患者在 5-15mg/kg 组范围内的多剂量给药PK数据也呈线性关系,CL: 清除率；Vd：表观分布容积；Vss：稳态表观分布容积,CL: 清除率；Vd：表观分布容积；Vss：稳态表观分布容积,单剂量和多剂量给药后药代动力学参数的比较,总的来说，5mg/kg、10 mg/kg、15mg/kg剂量组单剂量和多剂量给药后的PK参数CL、Vd、Vss相似,中国人与高加索人多剂量给药数据的比较,采用本次中国患者PK研究中 5mg/kg 和 10 mg/kg 剂量组，多剂量给药后的房室模型分析数据 与高加索人临床研究（AVF0737g）中 10 mg/kg 剂量组房室

12、模型的分析，并根据体重调整后的数据进行比较,中国人与高加索人多剂量给药数据的比较,CL: 清除率；Vd：表观分布容积；Vss：稳态表观分布容积,数据表明，高加索受试者与中国受试者多剂量组给予贝伐单抗后的药代动力学参数相似,贝伐单抗中国患者PK研究结论,本研究中安全性结果的分析显示贝伐单抗 5mg/kg、10 mg/kg和15 mg/kg的剂量在中国晚期恶性实体瘤患者中安全性和耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性，也没有新的或非预期的研究药物相关的不良事件发生 在3个剂量组中，患者的不良事件发生情况基本一致，不良事件的发生率与严重程度并不随贝伐单抗的剂量增加而改变。中国恶性肿瘤患者对于贝伐人源化单抗治疗的耐受性同国外患者相似 药代动力学分析结果显示，多剂量与单剂量给予贝伐单抗后的药代动力学参数相似 本次研究中，中国受试者的药代动力学参数与美国期临床研究中的参数基本一致。中国人与高加索人的清除率和表观分布容积数值近似，因此，根据药代动力学参数可以认为贝伐单抗在种族间没有差异,谢 谢！,问题与讨论,1.贝伐单抗多剂量与单剂量给予贝伐单抗后的药代动力学参数相似。 您的观点是： 1）贝伐单抗单剂量和多剂量药代动力学参数的