多产品共线风险评估.pptx

1、,多产品共线风险评估,137,目录,1 2 3 4,为什么进行多产品共线风险评估？ 多产品共线风险评估执行概述 需要进行哪些准备工作？ 多产品共线风险评估执行流程 138,第一部分,为什么执行多产品共,线风险评估？,139,中国GMP对多产品共线的要求, 第四十六条,为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生,产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及 相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下 列要求：,（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因 素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性， 并有相应评估报告； 140,中国GMP对特殊药品的要求, （二）生产特殊性质的药品，

2、如高致敏性药品（如青霉 素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备 而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施 和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相 对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要 求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；,141,中国GMP对特殊药品的要求, （三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必 须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并 与其他药品生产区严格分开；,142,中国GMP对特殊药品的要求 （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品 应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备； 特殊情况下，如采取特别防护措施

3、并经过必要的验证， 上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设 施和设备； （五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净 化系统，其排风应当经过净化处理;,143,欧盟对多产品共线的要求, EMA 在共用设施生产不同药品使用,风险辨识建立健康暴露限度指南, 2014年11月20日公布 2015年6月1日生效, EU GMP 第一部分 药品基本要求 第三章 厂房与设备 第五章 生产, 2015年3月1日实施,144,ISPE 基准指南7:Risk-MaPP, 应提供一个基于风险分析的方法，来管理所有级别药品生 产过程中交叉污染的风险。尽管初始关注点应该是GxP提 到的交叉污染内容，但是

4、工业卫生也应该给予类似的高度 关注，尤其是涉及到两个不同的区域时。,145,来源于ISPE 基准指南7,146,ISPE 基准指南7:Risk-MaPP, ,收集危害信息 产品处理的专用设备 获得适当的标准来支持清洁 清洁（滞留） 混淆 机械转运 空气转运 多产品设施中的应用 工序步骤中的清洁标准 隔离受污染的设备,147,第二部分,多产品共线风险评估,执行概述,148,什么叫共线生产？,共线生产系指， 在药品生产中， 有多个产品使用 共用的厂房、设 施、设备等情 况。,-CFDA药品GMP问答（一）,149,多产品共线风险评估的执行阶段,现场选择/初始工 艺符合性评估 启动变更 记录,工厂引

5、入 新产品,启动 确认,完成 确认,风险管理报告 批准,厂房设施变更 引起的生产操 作风险评估 启动现场转移 的工艺变更风 险评估,基于新知识和数 据进行的风险管 理文件审核,多产品共 线风险评 估和报告 批准,整合数据,在新工艺实施过程中进行重复 的风险评估和风险控制活动,风险审核,质量风险管理生命周期活动 150,多产品共线风险评估的目的,评估交叉污染或 多产品共线相关的 风险,多产品共线 风险评估,确定控制交叉污染 的策略使风险 最小化 151,混淆,多产品共线存在的危害 交叉污染 多产品共线 的危害,人为差错 152,上一产品的成分残 留至下一产品中直 接产生危害,多产品共线存在的危害

6、-交叉污染 交叉污染,与下一产品的 物质产生反应 或残留物分解 进入下一产品 产生危害 153,多产品共线存在的危害-混淆,混淆,物料混淆,产品混淆 154,多产品共线存在的危害-人为差错,共线生产工艺不一致,物料用错,155,多产品共线风险评估的要求,经可行性评估确定可以共线生产的，应列出共 线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单 ，并明确所采取防止交叉污染的措施，如采用 阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产 计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用 设备或容器具等等。,156,第三部分,执行多产品共线风险,评估的准备工作,157,准备工作-评估团队准备,评估团队-Subject Ma

7、tter Experts(SMEs),在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自动化技术，研发，销售等 ），个人拥有的资格和特殊技能。,团队成员应具备与系统、相关控制及客户（内部的和外部的）期望有关的知识。,SME小组,QRM负责/风险评估小组主导人 研发专家 产品专家,技术转移人员 生产操作人员 工程人员 项目人员 验证人员 QA QC,供应商（如适用）,158,准备工作-资料准备,项目计划（VMP、QRMP）,其他支持 资料,产品清单和化学品安全说明书（MSDS） 工艺说明（PFD） 厂房布局图（人物流向图） 工艺设备布局图（P&ID） 159,准备工作-选择风险管理工具,决策树 初

8、始,流程图 过程中,FMEA 后期 160,准备工作-文件准备,文件准备,SOP, FMEA SOP 简单风险管理工具SOP 多产品共线风险评估SOP,规程,质量风险管理程序 工艺规程,模板 多产品共线风险评估 报告模板 161,第四部分,多产品共线风险评估,执行流程,162,进行多产品共线风险评估初始的考虑 产品处理是否有特殊要求，是否需要在专用厂房?,是 只能在单一车间生产,否 可以进行多产品共线 风险评估 163,多产品共线风险评估的因素 对可以共线生产的药品，应根据产品的具体特性、工艺 和预定用途等因素做具体分析。可行性评估可考虑以下 因素：,拟共线生产品种 的特性,共线生产品种 的工

9、艺,共线生产品种的 预定用途 164,拟共线生产品种特性分析,产品类别,毒性 活性 致敏性,溶解度,产品特性,是否为活性微生 物 性状 其他 165,化学药品,产品类别 药用辅料,中药制剂,生物制品 166,毒性,毒性反应,是指药物引起身体较重的功能紊乱或组织 病理变化。一般是由于病人的个体差异， 病理状态或合用其它药物引起敏感性增加 而引起的。那些药理作用较强，治疗剂量 与中毒剂量较为接近的药物容易引起毒性 反应。此外，肝、肾功能不全者，老人、 儿童易发生毒性反应。少数人对药物的作 用过于敏感，或者自身的肝、肾功能等不 正常，在常规治疗剂量范围就能出现别人 过量用药时才出现的症状。,167,

10、活性,药物活性是指该药物治疗,某种疾病时的有效成分,168,致敏性,致敏病人对某种药物 的特殊反应。药物或 药物在体内的代谢产 物作为抗原与机体特 异抗体反应或激发致 敏淋巴细胞而造成组 织损伤或生理功能紊 乱。,该反应仅发生于少数 病人身上，和药物已 知作用的性质无关， 和剂量无线性关系， 反应性质各不相同， 不易预知，一般不发 生于首次用药。,致敏性：过敏反应 169,溶）,溶解度,溶解度,易溶 大于等于10g 难溶（不 小于0.01g,可溶 大于等于1g小于10g 微溶 大于等于0.01g小于1g 170,是否为活性微生物,疫苗,病毒,171,性状,粉末,固体制剂,液体制剂,172,拟共

11、线生产品种特性分析结论,1 2,可多产品共线 ：拟共线生产品种特性相 似或相近 不可多产品共线 ：拟共线生产品种特性 具有特殊性 173,拟共线生产产品的,工艺流程图,生产过程中所用,采用生物过程 进行生产,拟共线生产产品的工艺分析 最终灭菌或非,1,5,4,2,最终灭菌 3 工艺,分析,拟共线生产产品的 工艺说明,物料的特性 174,拟共线生产产品的工艺说明,备料和称量,配制,除菌 过滤,灌装,冻干,轧盖,支持性程序： 直接接触产品容器的准备，灭菌和除热原 胶塞的准备 已灭菌设备和部件的储存和转运 工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌 175,拟共线生产产品的工艺说明-备料和称重,交叉污染

12、, 应注意配料间内物料之间存在的交叉污染问题。, 对多产品车间而言，交叉污染的风险则来自于不同产品的平行配料导致前一 批不同产品的残余物料传到下一批。, 这种交叉污染应通过合理的设计来预防。一些推荐的减少交叉污染风险的方 法包括：, 空调系统的设计应可以处理配料过程中出现的粉尘，以防止其在配料区 之间的传播。,制定不同批次间的清洁制度，以降低批次间交叉污染的风险。,176,拟共线生产产品的工艺说明-配制,交叉污染, 应配制之前，应清洗操作容器及其组件以防止前批的配制残留造成的生物污 染。应检验清洗的有效性。,若后续的配制是无菌生产工艺，则所有工艺设备应按照经验证的灭菌周期进 行灭菌。,应考虑空

13、气洁净度要求以及预防交叉污染的措施。,177,拟共线生产产品的工艺说明-除菌过滤,交叉污染, 应核实除菌过滤器的相容性，以保证滤液不会溶出过滤器总的化学物质，也不会降解 滤膜。,应确保过滤器或系统组件既不吸附料液中的化学物质，也不释放污染物进入料液从而改 变料液的组成。,应考虑和验证最不利操作条件（例如最大批量、最长过滤时间，最高压差或最大流速） 的影响。,当除菌生产系统和排水管路相连时，应设置隔离装置（包括阀门和空气阻断装置）以将 倒灌引起的的系统污染风险降至最低。,178,拟共线生产产品的工艺说明-灌装,交叉污染, 灌装是关键操作，尤其是对于无菌药品，为了进一步降低被污染的可能性，应尽可能

14、 的缩小灌装和加塞的间隔时间。,在可能的情况下，灌装机应位于RABS（限制进出隔离系统）或者隔离器中，这样可 以将无菌操作环境下操作者与产品、产品接触表面、容器、胶塞的接触降低到最小。 接触胶塞的表面应采用采用不锈钢，接触面的设计和表面抛光应适当，以防止产品、 容器和胶塞的生物污染。,机器的设计应易于清洁，没有积累化学或生物污染的裂缝或死角的可能。 CIP/SIP的应用。,179,拟共线生产产品的工艺说明-冻干,交叉污染, 进料系统分为手工进料、半自动进料和全自动进料三种方式。自动进料系统 为首选的进料方式。,可定期对腔体进行彻底清洁。 可定期对腔体进行彻底灭菌。,每种产品的冻干周期（产品种类

15、，密度，共晶点，进料的时间和温度，冷 冻，升华，脱附，压塞，出料需要的真空度，腔内加塞压力和气流量）。 批量。,180,拟共线生产产品的工艺说明-轧盖,污染,轧盖机是污染源，它在封盖的时候会产生金属颗粒。,轧盖机应与灌装加塞机分开，并通过压差防止轧盖产生的颗粒进入到灌装区 域。,181,拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序 直接接触产品容器的准备，灭菌和除热原, ,通过清洗和淋洗，去除外来微粒和化学物质。然后通过对容器进 行干热除热原实现生物负荷的灭活和内毒素降解。 注射用产品无菌容器的最后淋洗水应该是注射用水，并且不含有 任何清洁剂等添加剂。 容器清洗后，除热原之前，需要处于洁净空气的保护下

16、。 除热原隧道可以采用单向气流流型或者热辐射型。 容器在隧道内经过冷却区在隧道出口需达到足够低的温度，以防 止倒灌时影响产品或者对传输带出口处的单向保护气流造成不利 的影响。 182,拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序 胶塞的准备, ,由于胶塞在产品储存，处理或使用过程中可能与产品直接接触， 因此胶塞应是无菌的，不含内毒素和污染物。 因此，生产商应确定从供应商处收到的胶塞常见的污染物的性质 和受污染程度。确定可靠处理工艺，将这些污染物（包括内毒 素）去除或减少到可接受的程度。 183,拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序 已灭菌设备和部件的储存和转运, ,对于不能采用在位灭菌的设备，应尽可能

17、采用直接对A级区开门 的双扉热力灭菌器对进入无菌区的设备和物料进行灭菌。 当灭菌器不能与无菌操作区直接相邻时，应保证物料从灭菌器到 储存或使用点的传递处于连续的A级保护下，可以使用带有主动 或被动气流保护的屏障保护车。 当高压灭菌后物料与组件不能采用A级保护时，这些物料与组件 应采用双重包装后 灭菌，包装材料既可以排出空气/使蒸汽进入 并排除冷凝水，还可保持包装完整性以维护无菌状态。 184,拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序 工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌, ,在批次生产和阶段性生产间隙，应对生产设备中与产品直接接触 的部件以及其它有可能对产品产生污染的部件进行清洗。清洗应 将交叉

18、污染的可能性降低至可接受的水平。 CIP/SIP的应用。 185,最终灭菌和非最终灭菌,最终灭菌工艺 通常采用湿热灭菌方法 进行最终灭菌。 无菌一侧应当和机械区 隔开，防止生物污染。,非最终灭菌工艺 只有当料液不能采用最 终灭菌，并证实可采用 过滤除菌时才选用除菌 过滤。, 为了达到最佳的灭菌效 果，应为灭菌柜提供品 质适宜的蒸汽。 186,采用生物过程进行生产,疫苗,干扰素,病毒,基因工程,生物过程生产 187,生产过程中所用物料的特性 有毒有害,易产尘,有机溶媒,高活性 188,拟共线生产产品的工艺分析结论,1 2,可多产品共线 ：拟共线生产产品的工艺 步骤相似 不可多产品共线 ：拟共线生

19、产产品的工 艺有特殊性 189,拟共线生产品种的预定用途 1 给药途径,7 其他 6 慢性病用药或长期用药 5 用药剂量,预定途径 4,2 临床适应症 3 用药禁忌、配伍禁忌或联合用药 用药对象 190,拟共线生产品种的预定用途分析结论,1 2,可多产品共线 ：拟共线生产品种预定用 途相似或相近 不可多产品共线 ：拟共线生产品种的预 定用途具有特殊性 191,拟共线生产分析结论,拟共线生产 分析结论,可共线 生产,不可共线 生产 192,设施、系统和设备的共用风险评估,1 厂房适用性分析 3 公用工程系统适用性分析,2 空气净化系统适用性 分析 4 设备适用性分析 193,厂房适用性分析,因素,2,3,4,6,7,人流,废物流 特殊区域,产品流 样品流,工艺流 5,物流 1,废物流,194,因素,E,C,D,A,空气级别设计,空