(兰州)慢性肾脏病心血管疾病的防治

1、慢性肾脏病心血管疾病防治的进展,ckd是心血管疾病的高危人群,ckd病人cvd的发生率高于一般人群,ckd病人cvd的发生率（美国）,sarnak mj，ajkd 2003；41：s11,中国部分地区ckd患者cvd的患病率,* 1,239例gfr降低的ckd患者 * sino-monica调查,侯凡凡等，中华医学杂志 2005；85：458,ckd病人cvd的死亡率高于一般人群,age （years）,annual mortality（%）,100 10 1 0.1 0.01 0.001,nchs,usrds,ajkd 2003；41（suppl 5）：s11,cvd影响中国ckd患者的预后

2、,1999年中国登记的接受透析治疗的esrd病人数为41,000例 cvd死亡率占透析病人总死亡率的44.2（上海地区）51.0（全国）,中华肾脏病杂志 2001；17：77,中华肾脏病杂志 2001；17：91；2001；17：77,慢性肾脏病心血管疾病的防治,ckd病人cvd的危险因素,sarnak mj。 aj kd 2000；35：s117,戒烟 适当增加运动 控制糖尿病 控制高血压 纠正高脂血症，给予他汀类药物，使ldl-胆固醇100mg/dl 已有缺血性血管疾病者给予acei和受体拮抗剂 伴有冠状动脉疾病、血管疾病或糖尿病者给予抗血小板制剂,传统危险因素的干预,合理应用acei或a

3、rb治疗蛋白尿 减轻细胞外液容量负荷过度，制定合适干体重 用促红素和铁剂治疗贫血，使血红蛋白11g/dl12g/dl 防治炎症（阿司匹林和他汀类可能有超过其原有药理作用的抗炎作用）和低白蛋白血症 治疗二价离子代谢紊乱，使血清钙、磷及ipth维持在目标值（司维拉姆、钙模拟剂）,非传统危险因素的干预,干预贫血对cvd的影响：create研究,600例（来自20个国家）第4期ckd患者,随机分组,完全纠正贫血 （hb13.015.0g/dl）,部分纠正贫血 （hb10.511.5g/dl）,第一组,第二组,dreke tb, et al. n engl j med. 2006, 355: 2071,

4、create研究：终点,主要终点 心绞痛 急性心力衰竭 致死/非致死心肌梗塞 心律失常（24h） 猝死 致死/非致死脑卒中 一过性脑缺血 外周血管病（截肢、坏死）,dreke tb, et al. n engl j med. 2006, 355: 2071,次要终点 lvmi 所有原因死亡和cv死亡 慢性心衰 lv功能,create研究：主要终点,dreke tb, et al. n engl j med. 2006, 355: 2071,create研究：次要终点,dreke tb, et al. n engl j med. 2006, 355: 2071,create 研究结论,对第4期c

5、kd患者而言，完全或部分纠正贫血对心血管事件发生率无明显差别 部分或完全纠正贫血明显降低lvh的发生率,dreke tb, et al. n engl j med. 2006, 355: 2071,长效促红素对糖尿病ckd患者cvd的作用（treat study）,4038例糖尿病、ckd和贫血、非透析患者 随机分为长效促红素治疗组、hb靶目标值13g/dl（n=2012）；安慰剂组（hb9.0g/dl注射长效促红素，n=2026） 主要联合终点：死亡、cv事件（mi、充血性心衰、卒中或因心肌缺血住院）、esrd,pfeffer ma, et al. n engl j med, 2009, 3

6、61, 2019,长效促红素和安慰剂组的hb水平,pfeffer ma, et al. n engl j med, 2009, 361, 2019,长效促红素和安慰剂组的hb水平,pfeffer ma, et al. n engl j med, 2009, 361, 2019,长效促红素和安慰剂组的脑卒中,pfeffer ma, et al. n engl j med, 2009, 361, 2019,结 论,糖尿病、ckd、中度贫血的透析前病人使用长效促红素未能降低两个主要终点（死亡或cv事件；死亡或肾脏事件）的风险，反而增加卒中的危险。这种危险超出了治疗的益处,pfeffer ma, et

7、 al. n engl j med, 2009, 361, 2019,透析病人cvd干预的新靶点,限盐和拮抗心脏张力激素,摄盐量过多增加高血压的发生率和严重程度 盐通过非血压依赖的机制导致靶器官损伤 高盐摄入导致心脏张力激素哇巴因、海蟾蜍毒素（na+ k+ atp酶抑制剂）水平增高，后者是尿毒症心肌病的致病因子,schoner w, et al. ndt 2008; 23:2723,fedorova lv, et al. ajprp 2009; 296:f922,不同国家人群摄盐量有所不同,根据尿钠排泄量统计钠摄入量 英国 170mmol/d（约 9.9g nacl/d） 芬兰 男 205mm

8、ol/d，女 154mmol/d 荷兰 10岁以内儿童 65101mmol/d 中国 北方人群：200mmol/d（约 12g nacl/d） 广州：150mmol/d （约 9g nacl/d） 湖南：200mmol/d （约 12g nacl/d）,限制盐摄入的标准,高血压患者推荐盐摄入量为6g氯化钠/天（约为100mmol钠） 2007 esh/esc高血压指南 2006 aha：预防和治疗高血压的饮食管理 2002 美国高血压教育计划 盐敏感人群(ckd、肥胖、代谢综合征等) 在rasi基础上限钠至5085mmol/d进一步减少蛋白尿30%,盐对esrd和透析病人的作用,法国de re

9、in artificiel in tassin中心的经验：限盐和长时间透析（24h/w），使高血压发生率减少至2%（未用降压药），20年存活率43%（n=445） 土耳其一家中心用hd+hf（3/周，45h/次）严格控制容量（平均kt/v 1.3），同时限制盐摄入（70mmol/d）。218例中仅9例需用降压药，死亡率2/1000病人年,ozkahya m, et al. ndt 2006; 21: 3506,charra b, et al. kidney int 1992; 41: 1286,限盐和充分透析减少高血压，提高生存率,干预内源性强心苷为治疗高血压开辟了新途径,哇巴因类似物rost

10、afuroxin有效降低盐敏感高血压大鼠的血压，在人类高血压的前期研究中获得同样效果 海蟾蜍毒素拮抗剂resibufagenin证实能有效降低实验动物的高血压,vu h, et al. exp biol med 2006; 231:215,醛固酮拮抗剂的作用,高盐摄入增加醛固酮升高血压的作用，在盐正平衡状态下，醛固酮增加心肌纤维化 醛固酮增加人内皮细胞的僵硬度 安体舒通有效降低无尿透析病人的血压而不明显增加高钾血症,gross e, et al. ajkd 2005; 46: 94,saudan p, et al. ndt 2003; 18: 2359,hussain s, et al. nd

11、t 2003; 18: 2364,ckd 交感活性过度增加,ckd自主神经过度活化，儿茶酚胺生成增加 吞噬细胞产生儿茶酚胺，后者放大炎症反应 ckd时交感活化和肾脏儿茶酚胺增加可能参与微炎症反应,flierl ma, et al. nature 2007; 449:721,himmelfarb j, et al. ki 2002; 62: 1524,ckd 儿茶酚胺水平增高,肾脏生成的一种肾酶（renalase）调节循环儿茶酚胺水平，缺乏时儿茶酚胺半衰期延长 儿茶酚胺 水平预示透析病人的心脏性死亡,li g, et al. circulation 2008; 117:1277,zoccali

12、c, et al. circulation 2002; 105: 1354,-阻滞剂拮剔交感过度活化,动物实验显示-阻滞剂减轻肾衰大鼠心肌毛细血管丢失 新一代-阻滞剂（卡维地洛、nevibolol）改善心功能，且对代谢的不良作用较少,amann k, et al. virchows arch 2006; 449:2071,bakris gl, et al. ki 2006; 70: 1905,ckd时的钙磷代谢紊乱,ckd 磷和维生素d代谢紊乱,血清磷水平预示ckd和非ckd 心脏病患者的cv死亡风险 磷影响cvd的机制尚未阐明，可能涉及磷对活性维生素d、细胞钙调控、fgf23和klotho

13、的相互作用 dopps：血钙每增加1mg/dl，全因死亡增加12，cvd死亡率增加13,tonelli m, et al. circulation;112:2071,gutierrez om, et al. nejm 2008; 359: 584,高磷血症的处理：限制磷的摄入,k/doqi建议 ckd 5期伴高磷血症者每日磷摄入量为8001000mg 蛋白质摄入量严格控制在1.2g/kg/d（含磷10001400mg，40病人磷摄入量1000mg/d） 减少含磷高的食物摄入，磷/蛋白质比值应为1216mg磷/g蛋白质,磷结合剂含钙磷结合剂,限制饮食仍不能控制血磷水平时应用磷结合剂 含钙磷结合剂

14、（碳酸钙、醋酸钙、枸橼酸钙）结合磷需要ph5.0 醋酸钙是目前常用的含钙磷结合剂，其溶解度比碳酸钙大1000倍，与磷的结合力强（醋酸钙每吸收1meq钙结合6.8mg磷，碳酸钙结合2.5mg磷）,磷结合剂含钙磷结合剂,服用含钙磷结合剂时每日元素钙摄入不应1500mg（醋酸钙含元素钙25，碳酸钙含40） ipth150pg/ml时停用（防止发生无动力骨病）；血管钙化者禁用 血磷过高者不宜使用（防止cap过高）,不含钙的磷结合剂,碳酸镧降低血磷，但高钙血症的发生率明显低于碳酸钙 盐酸多聚丙稀酰胺renagel (sevelamer)不含钙、铝，care研究提示， renagel控制血磷和cap不及醋

15、酸钙，但高钙血症发生率低于醋酸钙。 renagel增加净酸负荷,ndt，2004（s1）：s19,renagel对血透患者冠状动脉钙化的作用,多中心、随机对照研究 129例新近开始血透的患者，随机分为renagel和含钙磷结合剂治疗组。在入组和随机后6、12、18个月进行ebct 两组基线冠状动脉钙化评分（cacs）为零的患者均未进展至cacs30 基线cacs30者cacs都进行性升高，但含钙磷结合剂组升高更快,kidney int 2005; 68: 1815,renagel对血透患者冠状动脉钙化的作用,kidney int 2005; 68: 1815,图 平均冠状动脉钙化评分,rena

16、gel对血透患者预后的影响（dcor研究）,2100例维持性血透患者，观察3年，比较renagel和含钙磷结合剂对预后的影响 两组患者的总死亡率无显著差异 65岁以上亚组用renagel治疗者死亡率降低9，住院率降低3,clin j am soc nephrol 2006; 1: 704,ckd 5期病人应用磷结合剂,k/doqi建议 根据病人偏爱，顺从性，合并疾病，副作用，价格，控制血磷和cap (55mg2/dl2)以及钙摄入量综合考虑 透析病人ipth150pg/ml首先考虑renagel，因常伴有低转换骨病易发生骨外钙化 高钙血症，严重血管钙化者不宜应用含钙磷结合剂,透析时间是磷清除的

17、主要因素,法国tassin中心报告，血透56h/次，每周3次高磷血症为18，78h/次，每周3次高磷血症为10 每日透析3h亦可提高磷清除，甚至可停用磷结合剂 每日夜间透析（8h）磷清除是常规血透的2倍,advance研究钙模拟剂对冠状动脉钙化的作用,伴有继发性甲旁亢的血透病人，ipth300pg/ml，ca8.4mg/dl，cac积分30 随机分成标准治疗组（n=165，灵活剂量的活性维生素d治疗）；西那卡塞+标准治疗（n=165） 观察1年 主要终点：冠状动脉钙化变化的百分比,advance研究西那卡塞对各项主要参数的影响,advance研究-cac积分（以基线磷水平进行纠正）,advance研究治疗差异的中位数,favors cinacalcet group,favors control group,agatston score,volume score,mitral valve,aortic valve,thoracic valve,total coronary artery,stratum-adjusted median treatment difference 95% ci （% calcification change）