霍奇金淋巴瘤诊断与治疗.ppt

1、现代肿瘤治疗的特点,早期治疗 规范治疗 综合治疗 循证医学 个体化治疗,循证医学的定义 1. 负责、明确、明智地应用临床证据为每一个病人制定临床诊疗方案。 2 .代表了临床医生需要了解临床工作的证据及其可信度这样一种时代趋势。,我国淋巴瘤的特点 1、沿海地区和中部发病和死亡率高于内地； 2、发病年龄曲线高峰在40岁左右, 没有欧美 国家的双峰曲线, 与日本相似呈一单峰； 3、HL所占的比例低于欧美国； 4、在NHL中滤泡型所占比例很低, 弥漫型占绝多 大数； 5、近十年的资料表明, 我国的T细胞淋巴瘤占34, 与日本相似, 远多于欧美国家； 6、近二十年的资料表明, NHL发病率在逐年上升，

2、而HL则明显下降。,临床分类,霍奇金淋巴瘤（HL) 非霍奇金淋巴瘤（NHL),2006年我国肿瘤发病率,性别 第110位 部位 男性 肺 胃 肝 结/直肠 食管 膀胱 胰 白血病 淋巴瘤 脑肿瘤 （占86） 女性 乳腺 肺 结/直肠 胃 肝 卵巢 胰 食管 子宫癌 脑肿瘤 （占82） 卫生部肿瘤防治办公室，2007.12,发病率: 男性为130.3/10万人至305.4/10万人 女性为39.5/10万人至248.7/10万人,我国发病情况,ML的发病率1.4/10万6.5/10万; HL占10%; 近年来发病率上升趋势。,HL与NHL特点比较,项目 HL NHL 疾病单元 单一疾病 一组疾病

3、 瘤细胞 R-S细胞，瘤细胞较少 各类别、各阶段淋巴细胞 组织细胞、瘤细胞较多 反应性成分在 较大 较少 瘤组织中所占比例 原发部位 结内常见 结外占NHL1/3 疾病范围 常局限于结内 常侵及结外 播散方式 邻近淋巴结播散 跳跃性播散 病程 进展较慢 除低度恶性外，中 高度恶性进展较快 侵犯部位 韦氏环 少见 多见 纵隔 常见，约占50 除成淋巴细胞性 淋巴瘤外不常见,HL与NHL特点比较,项目 HL NHL 胃肠道 罕见 常见 腹块 不常见 常见 肠系膜淋巴结 不常见 常见 肝受累 不常见 常见 脾 受类 常见 不常见 中枢神经系统 罕见 可见 骨髓或发生白血病 少见 可见 皮肤受累 罕见

4、 可见 全身衰竭 少见 多见 AIDS合并ML 少见 相对较多 治疗效果 比较恒定 由于恶性程度 不同而差异较大 预后 较好已属于可治疗肿瘤 因恶性程度不同而异,正常淋巴结结构及功能,滤过淋巴液，清除衰老死亡细胞 清除流入的病菌及抗原等物质，对病毒和癌细胞清除作用很差 产生和贮存淋巴细胞 进行免疫应答，抗原随淋巴进入淋巴结后可引起免疫反应 免疫反应的场所,淋巴瘤诊断要点,合理的取材。 高质量的切片。 有经验，并具有批评眼光的病理学家。 充满合作愿望的，不轻信的临床医师。 Lenner,新的诊断技术,免疫组化：免疫表型 流式细胞仪：免疫表型 PCR：基因重排，克隆性分析； 融合基因 原位杂交：染

5、色体异位，病原体,造血干细胞发育,干细胞,前B细胞,B1 套细胞,中心母细胞,中心细胞,边缘带细胞,B2 记忆细胞,浆细胞,免疫母细胞,浆样细胞,骨髓,淋巴结,B细胞的发育转化示意图,抗原刺激,初级 滤泡,次级 滤泡,髓索 髓窦,WHO新分类,将淋巴瘤和白血病视为同一疾病的不同时相（实体性或循环性） 发病形式分 弥散性/白血病型 原发于节外 原发于淋巴结,恶性淋巴瘤病理分类演变,1966：Rappaport分类 1975：Lukes-Collins分类 1982：Working Formulation（WF）分类 1992：Kiel分类 1994：Real分类（修订欧美淋巴瘤分类） 2001：

6、淋巴系肿瘤 -WHO造血及淋巴组织肿瘤分类,病理分类及演进,WF(International Working) (1982年） REAL(修定欧美淋巴瘤分类）（1994年） WHO ( WHO 淋巴造血组织肿瘤性疾病分类）（1997年，2001年）,霍奇金淋巴瘤,Hodgkins lymphoma, HL 1832年 Thomas Hodgkin首先描述 1856年 Samuel Wilks 命名为霍奇金病 1898年和1902年，Sternberg 和Reed分别描述肿瘤细胞为一种体积大、常为多核的巨细胞，现称为R-S细胞 研究表明，肿瘤细胞多起自生发中心B细胞及其衍生细胞,霍奇金淋巴瘤,病

7、理特点：RS细胞（李斯氏细胞，镜影细胞）； RS细胞98%来源于B淋巴细胞，2%来源于T淋巴细胞； RS细胞常常表达CD30, CD15 , CD70，TARC等；其中CD15和CD30常常过渡表达。,HL病理组织学分类（1966，Rye会议）Lukes和Bulter提出，一直延用30年,淋巴细胞为主型： 20 结节硬化型： 3540 混合细胞型： 2535 淋巴细胞消减型： 5,HL新分类(2001,WHO) - 2大类,结节性淋巴细胞为主型 经典性霍奇金淋巴瘤,富于淋巴细胞型 结节硬化型 混合细胞型 淋巴细胞消减型,霍奇金淋巴瘤,欧美国家多见 我国发病率仅0.6/10万 多发于青少年和中年

8、人 结节硬化型多见于年轻女性 主要原发于淋巴结和胸腺 常表现为单个或一组淋巴结，尤其是颈部的淋巴结无痛性肿大，晚期可累及脾,多发于青少年和中年人,Jessica H,et al, BJH, 144:24-40, 2008,结节性淋巴细胞为主型,单克隆B细胞性肿瘤,多倍体型R-S细胞 “爆米花样”,干尸细胞 蜕变衰亡HL细胞,结节性淋巴细胞为主型,以往称为霍奇金副肉芽肿、淋巴细胞和 （或）组织细胞为主型、淋巴细胞为主 性霍奇金病 较少见，占HL的5% 发病高峰为3050岁，男性多见 局限期存活期较长，晚期易复发，5%可 伴有或进展为DLBCL,经典性霍奇金淋巴瘤,单克隆淋巴组织肿瘤，由单核霍奇金

9、细 胞和多核R-S及背景细胞组成 富于淋巴细胞型多为男性 结节硬化型多见于女性，占HL的60%,预后好 混合细胞型多发于成人，占HL的25%,预后好 淋巴细胞消减型最少见，不到5% ，多见男性， 预后差，近80%的患者于3年内死亡,年龄与发病类型,Jessica H,et al, BJH, 144:24-40, 2008,临床分期的发展,Ann Arbor分期（1971年，HL） Cotswald分期（1989年，修正为NHL） NCI 分期修改意见（1989年，NHL）,HL的Ann Arbor分期,I期 累及单一淋巴结区域 II期 累及位于横膈一侧的2个以上的淋巴结区域 III期 累及横膈

10、两侧的淋巴结区域 IV期 1个或1个以上的结外器官受累相关的淋 巴结或侵犯孤立性结外器官伴远处淋巴结 受累,The Non-Hodgkins Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer. 1982;49:2112.,1,2,3,4,5,Cotswolds 调整后Ann Arbor分期-NHL分期,分期 累及部位 单一淋巴结区或组织 横膈同侧2个以上的淋巴结区或组织 横膈两侧2个以上的淋巴结区或组织 疑侵犯多处淋巴结及结外病灶 X 包块10cm E 结外播散或单发结外受侵 A/B B症状：体重丢失10%，发热，盗汗 JCO 7(11):

11、1630, 1989,-HD/L分期仍沿用1971年分期,什么是规范诊断模式？,HL II-B （ B组症状） （分期） 侵及范围（如双颈、纵隔） B细胞来源 （分型） 结节硬化型 （有条件要做：基因表型 染色体检查）,霍奇金淋巴瘤治疗,目前治疗现状,可治愈一类疾病 、期的5年生存率已高达8590 、期病例，综合治疗完全缓解率为 8095， 55%65的晚期病人可获得长期缓解,Massimo F, et al. J Clin Oncol,27:805-811,2009,存在问题,近期复发 远期的生活质量和长期生存状况 远期的第二肿瘤发生,HL远期第二肿瘤发生 例数 发生情况（随访15年） 12

12、411 第二肿瘤发生率11.5%，其中实体瘤7.5%， 急性白血病2.2%，非霍奇金淋巴瘤1.8%治疗方法 放疗 常见第二肿瘤：乳腺癌和肺癌， 还引起心、肺损害，身体发育不良，脑发育障碍睾丸照射 2 Gy、卵巢照射 210 Gy 可引起不育。,曹世龙主编. 肿瘤学新理论与新技术. 上海科学教 育出版社，1997. 888-897. Henry-Amar M. Ann Oncol, 1992, 3 Suppl 4:117-128.,HL远期死亡率调查例数 （Ferme） 发生情况（随访15年） 14000 15年死亡率较普通人群高 31.0% 死亡原因 第二肿瘤占38.0% 感染占21.0% 急

13、性心肌梗死占13.0%,曹世龙主编. 肿瘤学新理论与新技术. 上海科学教 育出版社，1997. 888-897. Henry-Amar M. Ann Oncol, 1992, 3 Suppl 4:117-128.,曹世龙主编. 肿瘤学新理论与新技术. 上海科学教育出版社，1997. 888-897. Henry-Amar M. . Ann Oncol, 1992, 3 Suppl 4:117-128.,化疗所致远期并发症 MOPP AML 10年发生率1.5%3.0%， 男性不育100.0%(10.0%可能恢复生育能力)， 女性闭经约50.0%。 ABVD 心力衰竭2.0%18.0%， 肺损害

14、(主要为肺纤维化)1.0%6.0%， 心肌梗死较普通人群增加3倍。,5年生存以上HL实体瘤发病情况（N18862）,特征 病例数 随访年人次 实体瘤数 男 10619 90367 780 女 8243 70387 710 初治方案 放疗无化疗 6461 64094 625 化疗无放疗 4398 28829 235 放疗化疗 2847 20899 174 其他 5156 46931 456,David C ,J Clin Oncol,25:1489-1497,2007,主要治疗策略,1. 提高疗效，降低近期复发率 2. 在疗效和远期毒性方面哪一种综合治疗方 法最好 3. 联合治疗中，提高疗效同时

15、，降低不良反 应及远期第二肿瘤的发生率，改善远期生 活质量,早期HL治疗 中期HL治疗 晚期HL治疗 HL治疗中几个问题和热点,影响HL预后因素,性别 年龄 B症状 临床分期 结外病变 大纵隔或巨块病变 病理类型等,T Andrew et al: J Clin Oncol,26:5144-5146,2008,影响HL预后因素,T Andrew et al: J Clin Oncol,26:5144-5146,2008,Early classic HL Risk Factors and Treatment Groups of the EORTC/GELA,GHSG,and NCCN,RF EOR

16、TC GHSG NCCN A. large MM A. large MM A. large MM/any10cm B. age50 years B. extranodal disease B. B symptoms or ESR 50 C. B symptoms or ESR 50 C.B symptoms or ESR 50 C. 4 involved sites D. 4 involved sites D. 3 involved sites Treatment Groups Early-stage favorable CS -with no RF CS -with no RF Early-

17、stage unfavorable CS -with any RF CS ,CS A with any RF ;CS B with C/D but without A/B Advanced stage CS - CS B with A/B ; CS - ASCO,2004,Educational Book:369,早期HD预后风险指数（RF）,V.Diehl357:1916-27,3 MOPP-ABV+ IF RT ST NI,目前正在进行的早期治疗研究,试验 治疗方案 患者例数 结果 Stanford-V Stanford V for 8weeks+modified 65 median FU

18、=16months IF RT (30GY) 3-year-FFP=94.6% SV=96.6% EORTC A: 6 EBVP + IF RT (36GY) 158 FFTF overall 79% H9F B: 6 EBVP + IF RT (20GY) 147 C: 6 EBVP (no RT) 129 ArmC: Closed because of high relapse rate GHSH A: 2 ABVD + IF RT (30GY) 204 FFTF overall(24-month) 97% HD10 B: 2 ABVD + IF RT (20GY) 210 (199820

19、03) C: 4 ABVD + IF RT (30GY) 218 SV overall(24-month) 99% D: 4 ABVD + IF RT (20GY) 215 Milan FFP(5y) 19901997 A: 4 ABVD + STLI 65 96% B: 4 ABVD + IF RT 68 93% GHSG A: 2 ABVD + IF RT (30GY) Open HD13 B: 2 ABV + IF RT (30GY) 2003-ongoing C: 2 AVD + IF RT (30GY) D:2 AV + IF RT (30GY),V.Diehl357:1916-27

20、,H 8-U试验研究（EORTC-GELA H8 Trial）,结果 治疗方案 MOPP-ABV6+IF RT MOPP-ABV4+IF RT MOPP-ABV4+ST LI P 复发或进展 淋巴结 放射野内（） 4（10） 8（26） 3（10） 进展 1 3 0 复发 3 5 3 放射野外（） 19（46） 11（35） 8（26） 进展 12 4 6 复发 7 7 2 OS 5y 89 93 92 0.93 10y 88 85 84,Christophe F, N Engl J Med, 2007;357:1916-27,Christophe F, N Engl J Med, 2007;

21、 357:1916-27,化疗周期数 2 4 4 6,4 6,中期HL治疗问题,放射野 剂量,EFRT IFRT,20GY 30GY 36GY,Studies Comparing Involved-Field Radiation with Extended Radiation in Combined-Modality Programs for Favorable and Unfavorable Early-Stage HL,FFTF or RFS OS Study Treatment Regimens (%) (%) Years Milan ABVD(4)+STLI 97 93 5 (133p

22、ts) ABVD(4)+IFRT 94 94 NS NS GHSG HD8 COPP/ ABVD(4)+EFRT 86 91 5 (1064pts) COPP/ ABVD(4)+IFRT 84 92 NS NS EORTC/GELA MOPP/ABV(6)+IFRT 94 90 4 H8U MOPP/ABV(4)+IFRT 95 95 (995pts) MOPP/ABV(4)+STLI 96 93 NS NS ASCO,2004,Educational Book:370,中期HL治疗,放射野,EFRT IFRT,放疗剂量 ？,V.DiehlViviani S,J Clin Oncol,1996

23、;14:1421-1430,交替 杂交,新方案（ Stanford7药联合 ）,期 142例,Stanford ABVD MOPPEBVCAD,5年FFP89 OS96,RR PFS 76 73 89 85 94 94,Horning DB,J Clin Oncol 2002,20:630-637 ;Gobbi PG,J Clin Oncol,2005;23:9198-9207,BEACOPP与COPP-ABVD的老年研究（HD9）,方案 （N=75） 治疗方法 结果（5年） （年龄6675岁） 初治CR 死亡 COPP/ABVD 8周期RT 77 54 N=26 BEACOPP（标准） 8周

24、期RT 76 55 N=42 注：大肿块和残留肿块RT,V.ballova,Ann Oncol 2005;16:124-131,BEACOPP与COPP-ABVD的老年研究（HD9）,V.ballova,Ann Oncol 2005;16:124-131,5year FFTF 74% 55% P=0.13,老年：BEACOPP COPP-ABVD 非老年 ？,Andrew M, et al : Oncology, 9:545-556,2008,BEACOPP BEACOPP MOPP/ABVD ABVD （递增） （标准） （交替）,ABVD与BEACOPP与CEC比较- HD2000 GII

25、SLT(n=307),Massimo F et al: J Clin Oncol , 27:805-811, 2009,ABVD与BEACOPP与CEC比较-HD2000 GIISLT(n=307),Massimo F et al: J Clin Oncol , 27:805-811, 2009,ABVD与BEACOPP与CEC比较-HD2000 GIISLT(n=307),Massimo F et al: J Clin Oncol , 27:805-811, 2009,5年FFS PFS BEACOPP ABVD （P0.05）,增加剂量强度（HD9）,方案 （N=1201） 治疗方法 结果

26、（5年） FFTF 初治PD OS COPP/ABVD 8周期RT 69 12 83 BEACOPP（标准） 8周期RT 76 8 88 BEACOPP（剂量递增） 8周期RT 87 2 91 （VP16 100 200) P0.001 P0.002 (ADM 25 35) ( CTX 650 1250) 注： (mg/m2) 大肿块先RT 30GY，残留肿块RT40GY,Diehl V, N Engl Med 2003;348:2386-2395,增加剂量强度远期毒性（HD9）,方案 （N=1201） 结果（5年） 第二肿瘤 死亡率 COPP/ABVD 4.2 18.8 BEACOPP（标准

27、） 13 BEACOPP（剂量递增） 3.4 8.6 （VP16 100 200) (ADM 25 35 ) ( CTX 650 1250) 注： (mg/m2) 大肿块先RT 30GY，残留肿块RT40GY,Diehl V,N Engl Med 2003;348:2386-2395,增加剂量强度(HD9,HD12),方案 （N=1186） 结果（7年） FFTF 初治PD OS COPP/ABVD 67 25 79 BEACOPP（标准） 75 12 84 BEACOPP（剂量递增） 85 4 90 （VP16 100 200) P0.002 (ADM 25 35) ( CTX 650 12

28、50) 注： (mg/m2),Diehl V,Blood 2004;104:307a,增加剂量强度(HD12),BEACOPP 剂量递增 8 BEACOPP 剂量递增 4随后 BEACOPP 标准剂量 4,随 机,初始大 肿块或 残留 RT 30Gy,不治疗,N=908 中位随访30月 FFTF OS 总 88 94 递增 90 96 混合 88 94 P 无差异,Diehl V,Blood 2004;104:307a,增加剂量密度,方案 （N=94） 治疗方法 结果（34月） FFTF OS BEACOPP-21 8周期RT (94%按计划完成） BEACOPP-14 8周期RT 90 94

29、 (77%按计划完成）,Sieber M, J Clin Oncol 2003;21:1734-1739,度骨髓抑制 75 更好的疗效带来更大风险,晚期HL的化疗方案,ABVD Stanford ChIVPPEVA BEACOPP（标 准） BEACOPP（递 增剂量） BEACOPP-14,近期疗效,近期毒性,远期生存,BEACOPP 递增4 标准4 （混合）,晚期HL治疗,1：以联合化疗为主的综合治疗，必要时加用局部放疗（PET-CT）；儿童应注意放疗的远期不良反应 2：淋巴瘤是治疗剂量依赖性肿瘤，足量、足疗程是保证患者获得长期缓解的关键 3：一般化疗34周期可达完全缓解，在巩固治疗2个周

30、期，总数要达到68周期 4：增加剂量强度和剂量密度可提高疗效，尤其适应于高危患者，不做维持治疗,早期HL治疗 中期HL治疗 晚期HL治疗 HL治疗中几个问题和热点 PET-CT的地位,PET-CT的地位,修订分期 早期评价 治疗后评价 决定是否放疗,PET-CT早期疗效评价（early PET-CT),2周期 化疗后 PET-CT EFS OS,A: IPI 12 B：IPI 35,Corinne H，Blood，2005；106：1376-1382,PET-CT 治疗结束后评价,Ranjana A,J Clini Oncol,2007;25:3902-3907,PET-CT优于CT（判断预后

31、）,Martin H，Blood，2006；107:52-59,PET-CT:- 减少了巩固放疗 ，使放疗更具有针对性,HD9 65 （19931998） HD12 35 （1999,PET-CT： 68周期后，阳性肿块2.5cm， IF-RT(30Gy) 20（患者）HD13,V DiehlA.Josting,Ann Oncol 2005,16:116-123,原发进展患者治疗(N=206),一线化疗 例 数 COPP/ABVD 111（54） COPP/ABV/IMEP 57（28） BEACOPP（标准计量） 31（15） BEACOPP（递增计量） 7（3） 初始放疗 77（37） 挽

32、救治疗 化疗 153（74） 放疗 47（23） 大剂量化疗 BEAM 38（54） CVB 22（31）,AndreasJ，Blood，2000，96：1280-1286,原发进展患者治疗(N=206),AndreasJ，Blood，2000，96：1280-1286,挽救治疗方案 例数 疗效 化疗 Dexa-BEAM 78（51） CEVD 15（10） HDAraC IMVP-16 DHAP / 期 50(33)， /期 103(67)， RR 43 (CR37%,PR6%) 放疗 / 期 38(81)， 期 8(17)，期 1（67） RR 66 (CR62%,PR4%),原发进展治疗

33、策略,调整治疗方案 二线化疗方案 大剂量治疗 化疗后进展可考虑放疗，放疗后可化疗 临床试验研究,复发患者治疗(二线化疗和大剂量治疗）,方案 例数 RR(CR)(%) 毒性死亡(%) 移植例数 3-yr EFS(%) Dexa-BEAM 144 81(27) 5 61 55 Mini-BEAM 55 82(49) 2 45 58 ICE 65 88(26) 0 56 58 ASHAP 56 70(34) 0 50 40 GVD 49 65(19) 0 39 62 ESHAP 22 73(41) 5 9 27 GDP 23 69(17) 0 23 NS,Amanda F,Blood Reviews,2007,21,233-243,复发治疗策略,1、放疗后复发：联合化疗 2、化疗后复发： 缓解期1年，原方案治疗或加用放疗； 缓解期1年，更换新的化疗方案或加用放疗。 3、造血细胞支持下大剂量化疗； 4、异基因造血干细胞移植、非清髓性移植。,造血细胞支持大剂量治疗 HL适应症 1. 常规治疗耐药，或仅获PR ；2. 、期CR后1年内复发,第2次或连续复 发