MDI生产过程的质量控制与检验2009-10-28.ppt

1、MDI生产过程的质量控制与检测方法,上海市食品药品检验所 陈桂良,内 容,吸入气雾剂简史 pMDI产品概述 pMDI生产过程的质量控制和方法 产品特性检验 总结,吸入剂发展简史,FROM: Respir Care 2005: 50(9):11391149,理论模型及预测 间接测定肺部沉积 颗粒大小测定技术和体外测定 肺部闪烁扫描法测定肺部沉积 药动学和药效学 1987年的蒙特利尔协议，禁止了CFC抛射剂的使用。,科学进步促进吸入剂的发展,理论模型及预测,第一个雾化剂呼吸道沉积的数学模型在1935年由Findeisen提出，简单地使用9个区域划分肺模型，除上呼吸道外，用7段不同的颗粒直径 (0.

2、03 m-30m)，假设碰撞、沉积和Brown 运动扩散机制，结果发现，当颗粒增大时，沉积的位置向气管近处移动。 Landahl 修正了Findeisen模型，增加了口腔和咽喉部、肺胞管尘埃区域和几个不同的呼吸条件：模型将呼吸道分为3个区域：鼻咽部、气管支气管和肺区，并用数种呼吸模式对0.01 m -100 m的颗粒进行计算。全部模型都假设颗粒是球形和密度均一 (1 g/cm3)、确立了空气动力学颗粒直径的概念。 在1963年，基于对切下的多个正常成年人肺的细致研究，Weibel 出版了23 区域的肺解剖图解，之后被用于很多的理论模型。,经口吸入药物的不同吸收途径,Trends in Glob

3、al CFC Essential Uses,影响MDI质量的因素,包装材料,药物处方,MDI药品,气雾剂的基本组成,构成阀的各部件的作用,气雾剂的处方组成,药物、抛射剂组成的系统，该处方中仅含药物和抛射剂。药物可以是溶解或混悬在抛射剂中； 药物、助溶剂、抛射剂组成的系统，该系统中加入少量的极性或挥发性的助溶剂以改善药物的溶解或混悬状态。常用的助溶剂有：无水乙醇、丙二醇以及具有挥发性的饱和烃。处方中助溶剂的加入量需要在处方筛选以及优化过程中确定。 药物、表面活性剂以及抛射剂组成的系统，在处方中加入表面活性剂主要是使药物更好的混悬在溶剂中，同时具有润滑作用而改善阀门系统的工作性能。常用的表面活性剂

4、有吐温80、司盘85、油酸以及磷脂酰胆碱等。 药物、表面活性剂、助溶剂、抛射剂共同组成的系统，这类处方组成使用最多，加入助溶剂有助于增加表面活性剂的溶解性，从而提高处方的物理稳定性。气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性。,生产前,生产中,生产后,生产环境设备的检测 原材料、辅料的质量 装置的检测、清洗等,重量、检漏、喷雾形状等,放行检验,稳定性、货架期检验,原料药的理化性质,密度，颗粒大小分布，颗粒形态学，溶剂化物或水合物，包合物，晶型，无定型，溶解度，水分和/或残留溶剂，微生物限度，pH值和pKa，旋光性等。为保证药物理化性质的重现性，应当建立适当的试验方法和限度来控制一

5、些关键性的药物参数。这些参数应包括药物的颜色，性状（视觉和显微镜下），专一的鉴别，水分，炽灼残渣，旋光度，含量测定，微生物限度，熔点，颗粒大小分布，表面积，晶型，残留溶媒和重金属等。微粉化药物主要用于混悬液的MDIs。由于其颗粒大小分布和晶型（如形状，构成及表面性质等）对产品的重现性具有重要的作用，应特别制订标准。,原料药的理化性质,药物的相关物质，主要项目为：有机挥发性杂质和或残留溶媒，重金属，残留有机溶剂和无机溶剂（例如试剂，催化剂），以及有关物质（合成中产生或分解物）。,药物的微粉化,常用的微粉化工艺有研磨法（球磨机、能流磨）和喷雾干燥法。 使用研磨法进行微粉化处理：药物晶型和有关物质。

6、 使用喷雾干燥法进行微粉化处理：药物在溶剂中晶型和溶剂化物、水分或其他有机溶剂。 微粉化后的粉末的粒度分布、流动性、堆密度、表面电荷、粉末表面的形态等粉体学特性。,抛射剂,抛射剂作为气雾剂中药物的驱动力，在处方中占有重要作用。常用的抛射剂有氯氟烷烃类（CFC 氟里昂）和氢氟烷烃类（HAF）两类。CFC有三种：CFC11、CFC12、CFC114。 常用的氢氟烷烃类抛射剂有四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227）。,HFA,鉴别(GC、IR) 外观形状【包括味、色（有时可采用检查项）】 含量测定（一般为GC法，不少于99.9 %） 酸度 总残留物（不挥发的、高沸点的等） 水分 有关物

7、质（已知、未知！） 无关杂质（如CO, N2, O2等）。,气雾剂中的其它辅料,气雾剂中的其它辅料包括助溶剂、表面活性剂以及润滑剂。辅料的种类和用量影响药品的质量。如处方中加入过量的Tween80或Span85可能会使整个体系的粘度增加，在药物喷射过程中可能由于粘度的变化而使每喷主药含量不均匀、喷出药物的粒度变大、药物在容器中的残留量增加等。这些将直接导致药物的给药剂量的不准确，影响药物的疗效。 辅料如果仅仅药典的要求不够的，还必须补充进一步的质量指标，如来源、含量测定、有关物质或无关物质、特性（微量高聚物）和纯度等，以保证组分批与批间的重现性。,气雾剂中的其它辅料,对于药典收载的可用于吸入制

8、剂的辅料，如助溶剂无水乙醇应该严格控制水分； 表面活性剂卵磷脂应该严格控制磷脂中磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇以及降解产物甘油三酸脂、胆固醇、鞘磷脂、溶血性磷脂的含量； 油酸应该对性状、纯度以及未知的脂肪酸的含量进行控制。,溶液型气雾剂的优点,阀从均匀的大体积储器中吸样时，很少有潜在的问题； 可提高雾化效率，与等量的混悬剂相比，有更多的药物在肺部沉降（BDP气雾剂）； 药物在抛射剂中有相当好的溶解性，克服了混悬剂体系里的问题如药物颗粒的长大等； 只要始终有足够的增溶剂存在，在阀部分和容器内就不会有药物沉淀； 比混悬剂的HFA的MDIs灌药过程简便。,真溶液MDI产品的不足之处,与等量的混

9、悬剂相比，溶液剂更容易进入阀的橡胶部分，导致药物损失，这种情况的药物损失可能造成产品剂量不足； 增溶剂除乙醇外其它选择不多，乙醇一向被视为常规安全的产品，用非乙醇的增溶剂制备溶液剂时，必须经过广泛的毒性试验程序； 溶解药物用的乙醇过多时，蒸气压会低于标准的要求，不能使药物有效的雾化分散（细颗粒分量较小）； 从CFC混悬剂MDI转为HFA-MDI时，为获得相同的质量，有可能改变给药剂量、产品的气味等，使感觉与起初的混悬剂处方不一样。,生产产品前的质量控制：小节,在连续操作中，高速旋转的加药机器广泛应用于高浓度药物的加入、阀安置、固定及充气。同样的装备以适当的改造用在HFA/HFC的MDIs。可间断的指示机器常用于小规模加药。加药流水线应配有检重位置，从而剔除任何的超量的或欠量的产品。 在加药后使用耐热设备，使MDIs的温度升为预定值(例如5055)，以增加内部压力，从而考验完整的固定密封。在确定的检查后，作为最后包装操作的一部分，进一步的重量检查，可剔除可能有泄漏的产品。,生产时的操作检控,产品放行,颗粒大小分布特征,颗粒测定方法,显微镜法 光学法 撞击器法