《药物对心血管毒性》PPT课件.ppt

1、药物对心血管系统的毒性作用,新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要体现在： 1、精神神经系统 2、心血管系统 心率、心电、血压。 综合评价药物对心血管系统的影响。 3、呼吸系统,心脏的生理,一、泵血功能 心率对心输出量的影响 二、心肌的生物电现象和生理特性,心肌的生理特性,心肌细胞 生理特性： （1）自律性 组织、细胞能够在没有外来刺激的条件下，自动地发生节律性心奋的特性，具有自动节律性的组织或细胞自律组织自律细胞 心脏始终是依照当时情况下自律性最 高的部位所发出的兴奋情况进行活动。正常情况下，窦房结的自律性最高,它自动产生的兴奋向外扩布，依次激动心房肌、房室交界，房室束、心室内传导组织和心

2、室肌，引起整个心脏兴奋和收缩。,正常起博点,非自律细胞,自律细胞,潜在起博点 异位起博点：窦房结以外的自律组织成为节律性最高的部位而跳动，异常起博部位。,心肌的生理特性,(3)兴奋性 所有心肌细胞都具有兴奋性（受到刺激时产生兴奋的能力） （4）收缩性 是指心肌能够在肌膜动作电位的触发下产生收缩反应的特性，以收缩蛋白之间的生物转化和生物物理反应为基础，是心肌的一种机械特性。,心肌细胞的结构,特点： 与骨骼肌相比，有更多的线粒体。,心肌易受影响的两个机制： 1、能量的利用： 2、细胞内钙离子的移动：,二、毒性作用,（一）、动脉粥样硬化 （二）、心肌炎 （三）、心包炎 （四）、心肌病 （五）、对核酸

3、合成的影响 （六）、心跳骤停 （七）、心律失常 （八）、心肌缺血与心肌梗死 （九）、心瓣膜损害 （十）、心绞痛 （十一）、血管病变 （十二）、高血压症 （十三）、低血压症 （十四）、尖端扭转性室性心动过速,心肌毒性作用 心肌炎 心包炎 心肌病 对核酸合成的影响 心跳骤停 心瓣膜损害 心肌缺血与心肌梗死 心绞痛,血管毒性作用 动脉粥样硬化 血管病变 高血压症 低血压症,心律失常 心律失常 尖端扭转性室性心动过速,二、毒性作用,心肌炎 心肌炎（myocarditis）：是由各种原引起的心肌局限性或弥漫性炎症。主要包括病毒、细菌、寄生虫、免疫反应性心肌炎。,药物可引起变态反应性心肌炎，如磺胺、青霉素

4、、四环素、链霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁药（阿密曲替林）及抗癫痫药（苯妥英钠）等。 病变主要累及左心室、室间隔、常为间质性心肌炎，使心肌细胞坏死、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。,心包炎 药物性狼疮时，也有心包炎局部表现。 任何能引起心肌炎的药物也能引起心包炎。 青霉素过敏。 甲基麦角胺和普拉洛尔（心得宁）：心包纤维化,心肌病 啤酒性心肌病 钴：啤酒的发泡稳定剂 严重的致死性心肌病 机制：1、干扰三羧酸循环 2、钙在线粒体内的蓄积,钴为人体必需的微量元素之一。 构成维生素B12的成分之一。,对核酸合成的干扰 抗肿瘤药：阿霉素、柔红霉素、多柔比星、环磷酰胺、5氟尿嘧啶。 临床表现：

5、心 衰 柔红霉素：对心脏有直接毒性,心跳骤停 原发性：直接或间接作用于心脏的药物如奎尼丁、洋地黄、依米丁、巴比妥类、氯喹、普鲁卡因酰氨、麻醉剂、安眠药、氨茶碱等，中毒后都能引起不同程度的心肌损害，严重时心跳骤停。 继发性：青霉素的过敏性休克等。 其他：高血压和低血压等,心瓣膜损害 1、甲基麦角胺：5-HT拮抗药、用于偏头痛的治疗。不良反应：心内膜纤维化、心肌梗死、心瓣膜损害。每日药量和每周总药量有限制。 2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制剂。可致二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣疾病。 病人出现二尖瓣拉长、增厚、变白和发亮。,心绞痛、心肌缺血与心肌梗死 心绞痛是冠状动脉供血不足、心肌暂时缺血和缺氧所引起的症

6、状，是冠心病的主要临床表现。 其诱发因素颇多。 药物包括治疗心绞痛的药物，由于自身的药理作用或应用不当（剂量过大或骤然停药）也可引起心绞痛。,导致心绞痛的药物： 1.硝酸甘油 是治疗和预防心绞痛的首选药物。 用量过大：加剧心绞痛。 长期或大量使用，骤然减量或停药可诱发心绞痛、急性心肌梗死和猝死。,2.钙拮抗剂,作用机制：Ca2+内流阻滞剂； 降低血压，增加冠状动脉血供，抑制心肌收缩、降低心肌耗氧量； 长期应用可使细胞内钙耗竭，突然停药可使钙进入细胞内增加，引起冠状动脉及全身血管痉挛。,导致心绞痛的药物：,3.血管扩张药 药物：潘生丁、心可定、罂粟碱、氨茶碱、维拉帕米； 扩张小血管，血流再分配，

7、有扩冠和降压的作用； 正常小动脉扩张较缺血区小动脉明显，能诱发或加重心绞痛。,导致心绞痛的药物：,4.乙酰水杨酸（ASA、阿司匹林） 小剂量：抑制血小板环氧酶减少血小板中血栓素A2(TXA2）的生成影响血小板的聚集及抗血栓形成抗凝作用。 50-100mg/日 大剂量：抑制血管壁中PG合成酶减少前列环素(PGI2）促进血栓形成促凝作用。 4g/日,导致心绞痛的药物：,5.抗高血压药 药物：肼苯达嗪、哌唑嗪、二氮嗪 作用：,反射性引起交感神经兴奋性增强,降低冠状动脉灌注压,心肌缺氧,诱发或加重心绞痛,导致心绞痛的药物：,6.拟交感胺药 冠状动脉含有大量的a肾上腺素受体，兴奋此类受体的药物能引起冠状

8、动脉收缩，而诱发或加重心绞痛 例：可卡因 苯丙胺 多巴胺,导致心绞痛的药物：,7.抗交感胺药 代表药：普萘洛尔； 作用：b受体阻滞药；,导致心绞痛的药物：,8. 洋地黄类,增强心肌收缩力,兴奋副交感神经,冠状动脉收缩,诱发心绞痛,导致心绞痛的药物：,9. 雌激素,雌激素,冠状动脉平滑肌张力增强,增加凝血因子的活性，促进血液凝固,诱发心绞痛,（口服避孕药）,导致心绞痛的药物：,吲哚美辛: 非选择性环氧酶抑制药，抗炎解热药 作用比阿斯匹林强，但不良反应多。 可引起心绞痛和心肌梗死。,脑垂体后叶素：,长春新碱：,二甲麦角新碱：,吩噻嗪：,10. 其他,导致心绞痛的药物：,心律失常 心律失常（card

9、iac arrhythmias）：心脏激动的频率和节律、激动传导的顺序或速度发生异常，引起不正常的心脏节律。,心律失常分类 （1）窦房结心律失常： 窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦性心律不齐、窦房阻滞。 （2）异位心律： 房性期前收缩、房性心动过速、心房扑动、 心房颤动； 室性期前收缩、室性心动过速、心室扑动、心室颤动； 传导阻滞。,关于药物致心律失常,凡有电生理作用的药物，如抗心律失常药、洋地黄毒甙、抗胆碱酯酶药及抗精神病药均可致心律失常。 药物致心律失常一般即指其诱发或加重室性心律失常、严重者可引起尖端扭转性室性心动过速（TdP）及阿斯综合征（ASS）而猝死。 药物致心律失常是许多

10、药源性猝死事故的重要原因。,（1）目前临床应用的四类抗心律失常药都有致心律失常病例。,1. 抗心律失常药致心律失常,诱发心律失常的药物,抗心律失常药分类,（2）抗心律失常药致心律失常的危险性 抗心律失常作用与致心律失常作用成正比：如氟卡胺。 心律失常危险性越大，致心律失常的发生率越高。 左心室功能越差，致心律失常的发生率越高。,（3）药物及其所致心律失常的类型 缓慢性心律失常： QT间期延长： 室性心律失常：,（4）原因 一般与抗心律失常药使局部传导减慢、不应期和复极时间延长有关。 还与下列因素有关： 药物选择不当； 剂量过大； 个体差异；变态反应；联合用药不当；电解质失衡（低血钾、低血镁、高

11、血钙）。,2、洋地黄类致心律失常 洋地黄类药物中毒时，约80-90可出现心律失常，表现多样性。 中毒的特征：室性颤动伴室性期前收缩成对出现时。 中毒致死的原因多为心室纤颤。, 洋地黄类药物中毒绝大多数发生在正常用量范围内，由其促发因素所致。 促发因素，如低血钾（心电图大U波）、低血镁、高血钙、甲状腺功能减退及药物相互作用的不良影响等。 立即停药并根据具体病情补钾、补镁和选用对症的抗心律失常药治疗。,3、抗胆碱酯酶药 如新斯的明、吡斯的明等过量中毒时。乙酰胆碱酯酶抑制，乙酰胆碱蓄积。 可引起窦性心动过缓、窦房传导阻滞、窦性静止、交界性心律和房室传导阻滞等。 多见于同时联合应用洋地黄类、钙拮抗剂或

12、b受体阻滞剂的患者；和急性心梗或缺血、颈动脉综合征、窦房综合征即传导系统炎症的患者。,4、抗精神病药 吩噻嗪类、苯二氮zhuo类及三环类抗抑郁药对心脏有奎尼丁样作用。 QT和PR间期延长。 表现为多种类型的心律失常，特别是QT间期延长可致尖端扭转性室性心动过速而至猝死。 应用注意：合并心脏功能不全的精神病患者易致室性心律失常或猝死。,动脉粥样硬化 动脉粥样硬化：是一组动脉的硬化性疾病。主要指主动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化、脑动脉粥样硬化、肾动脉粥样硬化、四肢动脉粥样硬化。 如二硫化碳可引起全身动脉粥样硬化，主要是由于脂质代谢紊乱，使血液中胆固醇浓度升高。,血管病变 1.麦角碱： 2.口服避孕

13、药： 3.心得静和心得平： 4.氯丙嗪： 5.其他：,高血压症 1.拟交感胺药 肾上腺素、去甲肾上腺素和去氧肾上腺素等血管收缩药，静滴可纠正低血压症；但用量和滴速不当又可导致高血压症。 2.类固醇 如皮质激素、避孕药和生胃酮等,3.降血压药 甲基多巴、胍乙定、异喹胍和苄胍等降压药，静注产生降压作用前血压会暂时升高。 4.-受体阻滞剂,低血压症, 治疗心血管疾病的药物是临床最常见的致低血压的药物，其次是中枢神经和周围神经抑制药。急剧降低血容量和引起过敏反应的药物也可导致低血压。,1、血管扩张药 硝酸甘油：剂量过大或对该药敏感性高者； 亚硝酸异戊酯： 硝普纳： 其他：硝苯地平、异三梨酯,2、中枢神经和周围神经抑制药 氯丙嗪静滴： 可乐定：体位性低血压 3、其他 维拉帕米：抑制心肌收缩力,二、心血管毒性反应及机制,（一）心脏毒作用机制 1.干扰心肌细胞代谢 干扰或阻断心肌细胞的物质代谢和能量代谢。 2.心肌受体和递质的改变 苯可使心肌受体兴奋，改变其传导引起心律失常。 蝎毒使血循环中的儿茶酚胺