神经精神系统疾病药物治疗评价.ppt

1、神经精神系统疾病药物治疗评价,THE EVALUATION ON THE MEDICAL THERAPY of NEUROPATHY and PSYCHOPATHY,精神分裂症的药物治疗,常用药物 吩噻嗪类：氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静 丁酰苯类：氟哌啶醇、五氟利多 苯二氮卓类：氯氮平、奥氮平 苯甲酰胺类：舒必利 硫杂蒽类：氯哌噻吨,常见副作用,锥体外系症状： 氯氮平、舒必利反应较轻,急性肌张力障碍 药源性帕金森综合症 静坐不能 迟发型运动障碍,前3种 机制：黑质纹状体通路D2受体阻断，DA 功能减弱，Ach相对增强 处理：减量、停药、抗胆碱药物治疗,迟发型运动障碍： 口面部不自主的刻板运动，广泛

2、性舞蹈样手足徐动，停药后长期不消失；抗ACh药物加重病情，抗DA药物可减轻病情 机制：长期阻断DA受体，受体敏感性增强、反馈性促进突触前膜DA释放增加，以及突触后DA受体数量增加 处理：早期发现，及时停药；换用氯氮平、舒必利；口服利血平、地西泮,氯丙嗪与氯氮平的比较 作用机制： 氯丙嗪 阻断 D2受体 氯氮平 阻断 D4受体 氯丙嗪导致锥体外系反应时可换用氯氮平，在原有精神分裂症得到控制的同时，缓解锥体外系反应,中脑边缘通路 中脑皮层通路 黑质纹状体,中脑边缘通路 中脑皮层通路,帕金森病的药物治疗,疾病特征：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调 发病机制：多巴胺学说黑质内多巴胺神经元退行性改

3、变，导致纹状体内多巴胺减少或缺乏，胆碱能神经功能相对增强,DA H2O2 Complex I活性下降,MAO,氧化应激学说 自由基氧化神经膜类脂，破坏DA神经元功能,药物治疗帕金森病原则,长期服药、控制症状：几乎所有病人均需终生服药 对症用药、辨证加减：根据年龄、症状类型和严重程度、功能受损状态、给药的预期效果和副作用等选择药物； 最小剂量、最佳效果：“细水长流，不求全效” “slow” and “low” ；“滴定” 原则 权衡利弊、联合用药：左旋多巴制剂是最主要的抗帕金森病药物，需合并其他作用机制的药物,拟多巴胺药物 左旋多巴(levodopa, L-DOPA) 1%进入CNS，抑制外周芳

4、香族氨基酸脱羧酶(AADC)可增加进入CNS药物量，减少不良反应 用药早期效应明显(恢复率80%)，35年后疗效下降甚至消失(wearing-off)，加服COMT抑制剂有一定预防作用,治疗方法,不良反应 早期不良反应 胃肠道反应：L-DOPA在中枢和外周脱羧形成的DA兴奋延髓呕吐中枢及刺激胃肠道引起恶心呕吐，数周后可耐受；应用AADC抑制剂可减轻；应用多潘立酮可消除 直立性低血压：外周DA负反馈作用抑制NE释放、DA舒张血管；数周后可耐受 心律失常： DA激动受体,长期用药不良反应 运动障碍：不随意运动、摇摆运动等，为DA受体过渡兴奋所致 开关现象：开症状减轻；关突然出现运动失调加重(与剂量

5、无关) 治疗方法：减量或暂停用药，加用AADC抑制剂或DA激动剂或MAO-B抑制剂 精神症状：精神错乱选择clozapine治疗,VB6(多巴脱羧酶的辅基)：增加LDOPA的副作用 Chlorpromaine, reserpine：引起药源性PD,Carbidopa：抑制外周AADC，减少LDOPA用量、减轻不良反应；作用不受BV6影响 司来吉林：抑制中枢MAO-B；减少LDOPA用量、减轻不良反应；消除长期用药导致的“开关现象”,其他药物对LDOPA治疗作用的影响,硝替卡朋：不通过BBB ，抑制外周COMT 托卡朋：可通过BBB，抑制中枢和外周COMT 溴隐亭：D2受体激动剂；不良反应同LD

6、OPA 金刚烷胺：促进LDOPA进入BBB；增加DA合成与释放 苯海索：胆碱受体拮抗剂，外周作用为阿托品的1/3；抗震颤效果好,药物治疗方法 年轻患者 应用抗胆碱能药物：治疗效果较好，价格便宜，可减轻患者的静止性震颤和肌肉僵直 联合用药：LDOPA、卡比多巴与多巴胺受体激动剂联合治疗 若复方左旋多巴疗效减退或出现运动症状波动，可改用控释片或缓释剂 70岁以上的高龄患者 一旦确诊，应尽早应用复方左旋多巴，一般不用抗胆碱能制剂(尿潴留、青光眼、记忆力减退),1例21岁女性患者， 因精神分裂样精神病，给予氟哌啶醇25 mg，加5%葡萄糖注射液500 ml，静脉滴注，第3天加至30 mg，当滴注完毕时

7、，患者突然面色苍白，心音消失，血压测不到，呼吸心跳停止， 经抢救无效死亡,1例45岁男患者，无心脏病史，因精神分裂症，给予氯氮平；入院第10天加至400 mg/d，维持至第16天，患者突然倒地， 面色苍白，口唇发绀，脉细弱，血压测不到，呼吸12次min-1，心跳微弱，132次min-1至停搏， 经抢救无效死亡 1例34岁患者入院3 d后加用氯氮平150 mg/d，第5天增至300 mg/d，第6天突然倒地，双上肢抽搐，面部发绀，意识丧失，血压测不到，呼吸心跳停止，抢救无效死亡,解热镇痛药的不良反应及相互作用,解热镇痛药的种类,非选择性环氧酶抑制剂 选择性环氧酶2抑制剂,水杨酸类：阿司匹林 苯胺

8、类：对乙酰氨基酚 吲哚基类：吲哚美辛 芳基丙酸类：布洛芬 吡唑酮类：保泰松,塞来昔布 罗非昔布 尼美舒利,PG的生物活性及其代谢的调节,膜磷脂,花生四烯酸,LT,脂氧酶,环氧酶,PGI2,PGF2,PGE2,TXA2,前列环素 合成酶 (血管内皮),前列腺素 合成酶,血栓素 合成酶 (血小板),收缩支气管 白细胞趋化 诱发炎症,抑制血小 板凝集 扩张血管,收缩支气管 收缩血管 收缩子宫,舒张支气管 扩张血管 诱发炎症,促进血小 板聚集 收缩血管,磷脂酶A2,甾体抗炎药,抑制,非甾体抗炎药,抑制,水杨酸作用机制,环氧酶(cyclo-oxygenase,COX),COX-1：结构型酶，调节血管舒缩

9、、血小板凝集、胃液分泌 COX-2：诱导型酶，理化因素、生物因子损伤时激活PLA2,药物作用比较,解热 镇痛 抗炎 血小板 抑制 阿司匹林 + + + + 对乙酰氨基酚 + + 吲哚美辛 + + 布洛芬 + + + 保泰松 + 塞来昔布 + + + ,阿司匹林主要不良反应,过敏反应：属于抗原性很强的化合物，即使在较小的剂量下对少数过敏体质者也较易引起各种皮肤反应(荨麻疹、固定形药疹等)，诱发或加重病人的哮喘；不耐受阿司匹林的人常患有慢性哮喘或慢性荨麻疹 阿司匹林哮喘：LT生成增加 胃肠道出血 ：发生率1.0%,瑞夷氏(Reyes syndrome)综合征 病毒感染伴有发热的儿童应用阿司匹林后出

10、现意识障碍、呕吐、急性脑水肿、肝脏脂肪沉淀、线粒体变形、谷草转氨酶(got)、谷丙转氨酶(gpt)、乳酸脱氢酶(ldh)和肌酸磷激酶(cpk)值急剧升高，高氨症和低血糖等，死亡率较高 可用对乙酰氨基酚代替阿司匹林,胃肠道症状 药物酸性对胃肠黏膜的直接刺激作用 较大剂量时兴奋延髓催吐化学感受器 PGE合成减少后，对胃黏膜的保护作用减弱 PGE合成减少后，使胃酸分泌增加 饭后服用可减轻 同服碳酸钙可减轻 应用肠溶片较少发生,水杨酸反应 剂量5 mg/d时，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退等症状；严重时出现过渡呼吸、高热、精神错乱,处理方法 停药 碳酸氢钠iv,阿司匹林哮喘 抑制环氧酶，导

11、致AA经脂氧酶代谢增加，生成LTs增多，内源性支气管收缩物质占优势，诱发支气管痉挛，导致哮喘，多见于有哮喘病史者,处理方法 停药抗组胺药物 脂氧酶抑制剂 糖皮质激素,对乙酰氨基酚(Paracetamo1) 19世纪初合成的解热镇痛药，与阿斯匹林一起成为最普遍使用的两种非麻醉止痛剂，二者的解热镇痛作用缓和持久，但抗炎作用很弱，适合治疗中度疼痛 对乙酰氨基酚的作用机理还不完全清楚，但可能是由于其可选择性地抑制中枢神经系统中前列腺素的生成，从而起到解热镇痛作用,治疗量下具有很好的耐受性并产生比阿斯匹林更少的副作用 最常见的副作用是肝中毒，通常发生于急性过量服用情况下(通常剂量要大于10 g) 服用超高剂量的对乙酰氨基酚后，毒性代谢物M6的生成速度超过了肝中谷胱甘肽的最大合成速度，谷胱甘肽逐渐被耗尽，过量的具有高度反应活性的代谢物以共价键形式与肝中重要的酶和蛋白质分子发生不可逆的结合，引起细胞损伤和坏死,保泰松(Phenylbutazone) 具有良好的抗炎和解热镇痛作用，主要用于风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊椎炎 血浆蛋白结合率98，作用持久 停药后关节组织中持续较高的浓度达三周之久 M1还可诱导肝药酶，加速其自身代谢 尿中原形Ml的含量仅约占剂量的1%，说明M1自血中的消除是由生物转化决定的,羟基化作用后，芳环之一的对位发生羟基化生成代谢物M3，M3的抗炎抗风湿作用与母体药物相