白血病治疗进展.ppt

1、白血病治疗进展,中山大学附属三院血液科 刘加军 2008.7,急性髓细胞白血病的治疗,联合化疗 诱导分化治疗: ATRA, 9-cis-RA, VitD3, PB 造血干细胞移植 免疫治疗: tumor vaccine, DBI 基因治疗: Modifying tumor, immune response, Modulation of chemo-sensitivity 靶向治疗：ATRA, As2O3, Anti-CD33, Gleevec,诱 导 治 疗,瑞金医院报告： 目前标准治疗方案：DA 柔红霉素 45mg/m2 d1d3 阿糖胞素 200mg/m2 d1d7 M3 诱导分化治疗：砷

2、剂 维甲酸,多中心随机对照研究诱导方案有如下： Ida AMSA Acla MTN Ida 812 mg/m2 d1d3 MTN 812 mg/m2 d1d3 Acla 20 mg 40 mg/d d1d3 AMSA 75 mg 100 mg/d d1d5d7,与DNR联合使用,诱导治疗的改进,目前建议初治患者 1.应用更大剂量柔红霉素 2.应用其他蒽环类或蒽醌类:Ida、MTN 多年来，有多种3+7变异方案的使用 但结果（CR率）大致相同,强化诱导治疗,方法：大剂量Ara-c 或添加Vp-16 结果：对CR率并无影响 但可影响无病存活，延长持续 缓解（CR)时间,诱导治疗建议,目前:对初治A

3、ML患者均推荐3+7方案 包括有不良细胞遗传学特征 以及其他继发性白血病 尽管报导其他诱导治疗较佳，但无资料证实这些方案优于标准3+7方案,缓解后治疗,据不同预后因素采用不同缓解后治疗 预后因素: 细胞遗传学 是影响预后的主要因素 低危、中危、高危,AML患者核型与预后关系,核型异常 5Y存活(%),t(15;17) 65 t(8;21)65 inv(16)65 正常 45 8三体 45 11q23 45 -7 1015 5q- 1015 复合性(3) 1015,诱导及缓解后治疗(细胞遗传学),低危 中危 高危,诱导 标准7+3或类似方案,缓解后 HLA相合供者 HD Ara-c 仅早行All

4、o异植 23疗程 无供者 APSCT HD Ara-c HD Ara-c 23疗程 23疗程 自身移植 +自身移植,今后研究,强烈化疗或自身移植 应用无关或半 前给予单抗治疗 相关供体,伴有利细胞遗传学改变的AML,缓解后资料分析： 诱导治疗CR率:85%左右 强烈的诱导缓解后治疗:5年OS为50% 一般认为：HDAra-c是最成功缓解后治疗,异基因移植,缺乏随机对照研究证实其疗佳 相对较高移植相关死亡率 异基因移植不可被推荐为本组患者的标准治疗 小移植和依赖于GVL免疫作用的疗效有待于进一步确认,细胞遗传学中危AML患者缓解后治疗,55-65岁有HLA相合家庭供者 推荐异基因移植治疗 无HL

5、A相合兄妹：HD Ara或类似方案,中危AML患者缓解治疗异基因移植,对有相合兄妹供者为最佳治疗方法 从复发率最低可判断 大宗回顾性研究： 三年存活率65% 三年复发率18% 但美国研究组未证实上述结论 (样本较小) 移植时间以尽早为好,中危AML患者缓解后治疗大剂量化疗,HD Ara-c:1.5g/m23g/m2 三个疗程为佳 最佳HD Ara-C时限和总剂量 目前尚无定论,自身移植对中危AML患者,复发率 5年存活 HD Ara-c+Auto 35% 55% HD Ara-c 55% 48% 自身移植前所需HD Ara-c疗程和强度尚无明确概念 2个疗程大剂量化疗后收集干细胞可达最低移植相

6、关死亡率 目前正结合抗CD33单抗,伴不利遗传学改变AML型,最初反应率可50%,但总的长期存活仍很差,无论采用何种方法 有HLA家庭供者,诱导缓解后仅早行异基因移植,大剂量 Ara-c,初诊，原发性耐药细胞仅占1/106以下 故诱导治疗标准剂量Ara-c一般均有效,而HD Ara-c并不提高CR率 病程长，复发多，耐药细胞 HD Ara-c 克服耐药细胞株,FLAG方案治疗AML,标准FLAG方案,Fludarabine: 30mg/m2 30Min静滴 第1-5天 Ara-C 2g/m2 4小时静脉滴注 第1-5天（Flu开始输注4小时后） G-CSF 300ug 第0-6天或直到中性粒细

7、胞恢复,FLAG方案的理论基础,FLU有效提高Ara-CTP浓度,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,0,200,400,600,800,1000,Ara-C,Ara-C,福达华,Ara-CTP uM,小 时,G-CSF的作用,G-CSF使白血病原始细胞进入周期 增加白血病细胞对Ara-CTP的敏感性 Flu+ HD Ara-C可致严重骨髓抑制， G-CSF可刺激中性粒细胞恢复,FLAG治疗复发难治性AML的结果,MD Anderson Cancer Center的FA方案治疗复发难治AML,方案： Fludara: 30mg/m2, 0.5 h, iv (

8、Ara-C前4小时) Ara-C: 0.5g/m2/h2-6h/d6 iv (1-3g/m2/d),结论：,在缓解时间在1年以上的复发AML病例中，FA方案的诱导治疗取得明显优于中剂量或高剂量Ara-C方案的完全缓解率。 推荐Ara-C剂量：2.0g/m2/d, 1-5d 更进一步的研究，可以加用G-CSF。,英国多中心、开放性非随机性对照FLAG方案期临床试验：83例AML,FLAG方案治疗难治、复发AML（上海研究组）,入组患者共计51例。 标准方案治疗病例37例，男性21例，女性16例。中位年龄39岁。 非标准方案治疗病例14例，均为Ara-C剂量过小（1g/天）。其中男性8例，女性6例

9、。中位年龄43岁。,治疗反应,安全性及副反应,胃肠道反应：10例 静脉炎：1例 心脏损害：1例 均可耐受完成治疗,结 论,37例复发难治AML患者OR率为62.16 %，其中CR率为54.05%，一疗程CR率为48.65%。 FLAG方案可作为AML患者二线治疗的选择。 Ara-C剂量不足，骨髓抑制不严重可影响疗效。化疗时是否合用G-CSF 对疗效影响不显著 。,FLAG方案在一线治疗AML的应用,入组标准 134例入组 高危MDS(91例，平均年龄64岁)或 老年AML(43例，平均年龄67岁),巩固化疗： Daunorubicin: 45mg/m2 1-3d Ara-C: 200mg/m2

10、 1-7d,CR或PR,G. Ossenkoppele, ASH 2002 Abstract 3130,R,1疗程,FLAG与Ara-C单药治疗初治AML和高危MDS的随机对照研究,FLAG与Ara-C单药的细胞内Ara-CTP含量比较,FLAG与Ara-C单药的疗效比较,总 结,成人急性淋巴细胞白血病的化疗,化疗分两个阶段：第一阶段：诱导缓解治疗 目的是迅速、大量减少体内白血病细胞负荷，达到CR。第二阶段：缓解后治疗（包括巩固强化治疗、维持治疗和CNSL防治等），目的是消灭体内残存白血病，延长生存期。,诱导缓解治疗,VP方案：成人ALL的CR率50%。 VDP方案：CR率可增至72-89。

11、VDCP方案： CR率可增至80左右。 VDLP或VALP方案：VCR、DNR(或Adr)、L-asp和Pred四药联合成为ALL最获公认和广泛使用的诱导治疗方案,CR率70-94。,成人ALL的疗效,研究组 年代 病例数 CR率 LFSGMALL02/84 1993 562 75% 39% at 7yCALGB 1998 198 85% 36% at 3yMRC/ECOG 1999 920 89%MDACC 2000 204 91% 38% at 5yNetherlands 2001 193 82% 35% at 5yGIMEMA0288 2002 794 82% 29% at 9y,Abb

12、reviations,CALGB: Cancer and Leukemia Group B GMALL: Germany ALL Group ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group MRC UK Medical Research Council MDACC: The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center.,天津血研所ALL治疗方案,1诱导治疗：VDCLP方案 （I） 2早期巩固强化治疗 ACAMML方案（II） B大剂量MTX方案 （III） CMA方案（IV） 3CNS白血病预防治疗,MDA

13、CC CNSL预防措施：,MTX 12mg d2, AraC 100mg d8(每疗程) 高危组： IT 16次 低危组： IT 4次 未知危险组： IT 8次 (在第2-4疗程完成) 有神经根浸润症状者放疗： 24-30Gy（10-12次）,晚期强化（天津血研所）,ACOAT(VM26)P方案（V） BVDLP方案 （VI） C大剂量MTX方案 （VII） DAA (Amsa+AraC)方案 （VIII）,维持治疗（天津血研所）,每月1疗程，A、B方案交替进行，至缓解后3年。 AVMMP方案 VCR 2mg，IV，第1天， 6-MP 60 mg/M2/天，PO，第1-14天， MTX 20

14、mg/M2/天，PO，第8、15天， Pred 1 mg/Kg，PO，第1-14天。 BMM方案 6-MP 60 mg/M2/天，PO，第1-14天， MTX 20 mg/M2/天，PO，第8、15天。,天津血液病医院病例资料,1997年6月至2005年12月收住的初治成人ALL患者191例，采用FAB及MIC分型诊断标准确诊。 男性106例 女性85例 中位年龄 28(1469)岁 中位WBC 13.36(0.74-1200)109/L 中位血红蛋白 77.5(34194)g/L 中位血小板 47(3.00328)109/L,免疫表型特点(168例),B-ALL 147例(87.5%)pro

15、-B-ALL 35例(23.8%)Common B/pre B-ALL 112例(76.2%) *My+B-ALL 25例(17%) T-ALL 21例(12.5%),染色体核型分布,共129例,占67.5%正常核型 47例(36.4%)异常核型 82例(63.6%)数量异常 22例(17.1%)复杂核型 5例(3.9%)t(9:22)易位 23例(17.8%) 其他核型异常 32例(24.8%)*t(9:22)/BCR-ABL+病例 28例(21.7%),疗效和影响因素,共166例患者接受治疗，149例患者为VDCP、VDLP、VDCLP方案诱导治疗。 中位随访时间17(197)个月 中位D

16、FS为13(197)个月 中位OS为19(197)个月,预后危险因素分析,Cox回归分析显示年龄、WBC计数、血清乳酸脱氢酶水平、染色体核型、巩固疗程数为影响生存的预后因素。年龄40岁、WBC40109/L、遗传学存在t(9:22)易位及巩固疗程数不足4疗程为预后不良因素。,不同诱导缓解治疗组患者的OS曲线,不同诱导缓解治疗组患者的DFS曲线,不同年龄组患者的0S曲线,不同年龄组患者的DFS曲线,免疫表型和预后的关系,类型 病例数 DFS(%) OS(%) 1y 3y P 1y 3y P B细胞 126 57.2 26.1 67.5 35.4 T细胞 23 50.0 28.6 0.62 71.

17、4 35.1 0.89,不同免疫表型患者的DFS曲线,不同免疫表型患者的OS曲线,不同染色体核型组患者的DFS曲线,不同巩固疗程组患者的DFS曲线,不同巩固疗程组患者的OS曲线,结 论,1. 我国ALL中pro-B-ALL比例较高2. VDCLP方案的缓解率和其他方案无明显差异，但生存情况较其他方案为好。3. 影响ALL预后的因素和国外文献报道相似。,慢性髓细胞白血病的靶向治疗: 过去, 现在和未来,CML的四个第一,命名-白血病 * 肿瘤标志染色体-Ph染色体, t(9;22)(q34;q11) * 分子发病基础-P210 bcr-abl * 基因产物靶向治疗-甲磺酸伊马替尼,CML的发病机

18、制,Ph chromosome,BCR,ABL,费城染色体 (Ph) 导致CML,CML治疗史,1845 描述/命名 1865 有机砷治疗 1920-1950 脾区放射/切除 1950 马利兰 1960 羟基脲, 1970 Allo-BMT-治愈 1980 IFN -CyR 1998 STI571 ( 甲磺酸伊马替尼, Gleevec, 格列卫),CML临床分期,慢性期,中位 46 年,稳定,加速期,中位持续时间,达到 1 年,急变期,中位生存,36 月,进展期,伊马替尼 (格列卫) 临床疗效,慢性期 CML 伊马替尼： 血液学缓解率 ： 94% 细胞遗传学缓解率： 83 % 干扰素 + Ar

19、a-C: 血液学缓解率 ： 55 % 细胞遗传学缓解率： 20 %,FDA Approval, May 2001,伊马替尼治疗CML失效,复发/进展率 慢性期 一线治疗 16% (42个月) 慢性期 IFN治疗失败 26% 加速期 73% (48个月) 急变期 95% 对于大多数伊马替尼耐药或不能耐受的患者，有 效的治疗选择非常有限,伊马替尼临床耐药与 BCR-ABL激酶活性的恢复相关,机制 一个或多个克隆的过度生长导致与伊马替尼耐药相关的BCR-ABL激酶区突变 通过基因扩增引起BCR-ABL过量生成 不依赖于BCR-ABL的作用机制,New Drug:达沙替尼(BMS-354825),达沙替尼（Dasatinib）:是一种与伊马替尼在结构上无关的BCR-ABL抑制剂 达沙替尼的体外活性明显超过伊马替尼 达沙替尼是一种抑制SRC、ABL、K