第13章-肿瘤遗传学课件

1、第十三章 肿瘤遗传学,（cancer genetics）,肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)，分为良性肿瘤(benign tumor)和恶性肿瘤(malignant tumor)，上皮来源的恶性肿瘤又称为癌症（cancer），间叶组织来源的称为肉瘤（sarcoma）。 肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合体肿瘤。,目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。,第一节 染色体异常与肿瘤,一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异,单克隆起源与异质性（heterogeneity） 干系（ste

2、m line）与旁系（side line） 干系（stem line）与众数（modal number）,第一节 染色体异常与肿瘤,一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异,第一节 染色体异常与肿瘤,一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异,标记染色体（ marker chromosome ）,在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重排，形成了一些结构特殊的染色体。,Ph染色体 1960，Nowell 22）,二、Ph染色体的发现及其意义,首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤之间的恒定关系，被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。,Ph染色体,二、

3、Ph染色体的发现及其意义,der(22)t(9;22)(q34;q11.2),三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变,三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变,1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV) 1969, Huebner 14)(q24;q32) 14q32: IGH 16: t(8;22)(q24;q11) 22q11: IGL 9: t(2;8)(p12;q24) 2q12: IGK 8q24.1: c-myc,3. 染色体重排,三、癌基因的激活机制,基因融合,慢性髓细胞白血病(Ph 染色体) der(22)t(9;22)(q34;q11.2) 9q34.1:

4、 C-ABL 22q11: BCR C-ABL：6 kb mRNA, 145 kDa pr. BCR-ABL: 8.5 kb mRNA, 210 kDa pr.,肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐性癌基因(recessive oncogene)。,第三节 肿瘤抑制基因,一、肿瘤抑制基因的发现,1969, Ephrussi & Harris, 小鼠体细胞杂交实验 1971, Knudson, two-hit theory 1976, Francke, del(1

5、3q14) 1983, Cavenee, LOH of 13q14 1987, 李文华, rb,二、部分重要的肿瘤抑制基因,1.rb基因,定位于13q14.1 27个外显子 mRNA全长4.7 kb RB蛋白由928个氨基酸组成，分子量为110 kDa, 为一种核磷酸蛋白质 低磷酸化 抑制细胞增殖,二、部分重要的肿瘤抑制基因,2.p53基因,定位于17p13.1，11个外显子。 P53蛋白由393个氨基酸组成，分子量为53 kDa, 为一种磷酸化蛋白质。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,2.p53基因,p53基因功能失活机制 (1)p53基因自身突变，导致P53蛋白丧失与DNA结合的能力 (2)M

6、DM2癌基因的负调节 (3)P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用,二、部分重要的肿瘤抑制基因,3.WT1基因,定位于11p13，10个外显子，mRNA全长3kb, 转录本存在选择性剪接。 WT1基因表达具有组织局限性。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,4.MTS1基因（p16基因）,定位于9p21，3个外显子。P16蛋白由148个氨基酸组成，分子量为16 kDa。 P16蛋白能抑制CDK4/CDK6介导的RB磷酸化。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,5.MTS2基因（P15基因）,定位于9p21，mRNA全长837 bp。 P15蛋白由137个氨基酸组成，分子量为15kDa。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,

7、6.NF1基因,定位于17q11.2；mRNA全长1113kb, 编码区7.5kb。 NF1蛋白由2485个氨基酸组成。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,7.NF2基因,定位于22q12.2。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,8.p21基因,定位于6p21.1；P21蛋白由164个氨基酸组成，分子量为21kDa, 为P53的靶蛋白。 P21蛋白通过抑制cyclin-CDK复合物和增殖细胞核抗原的活性而直接作用在S期前或S期，阻止DNA的复制，抑制细胞增殖。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,9.p27基因,定位于12p13；cDNA全长594bp。 P27蛋白由198个氨基酸组成，分子量为27kDa 。,二

8、、部分重要的肿瘤抑制基因,10.BRCA1基因,定位于17q21；22个外显子，mRNA全长7.8kb。 BRCA1蛋白由1863个氨基酸组成。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,11.BRCA2基因,定位于13q12-13；mRNA全长11 kb。 BRCA2蛋白由3418个氨基酸组成。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,12.DCC基因,定位于18q21.2；29个外显子。 DCC蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨膜蛋白。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,13.APC基因,定位于5q21；15个外显子，mRNA全长8.5kb。 APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子量为300kDa，功能涉及调节细胞粘附、细胞迁

9、移乃至细胞凋亡。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,14.p73基因,定位于1p36.33；13个外显子。 P73蛋白分子量为73kDa。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,15.NM23基因,NM23-H1 & NM23-H2 均定位于17q21.3 NM23蛋白具有核苷二磷酸激酶的活性，还有嘌呤结合功能，是一种肿瘤转移抑制基因。,一、肿瘤发生的单克隆起源假说,体细胞突变(somatic mutation) 克隆选择(clonal selection)模式,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。,二、肿瘤发生的染色体理论,肿瘤细胞来源

10、于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。,“恒定或特异的”标记染色体,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,三、肿瘤发生的癌基因理论,人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活。,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,三、肿瘤发生的癌基因理论,原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,四、肿瘤发生的二次突变假说,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,

11、非遗传性肿瘤,受精卵 一次突变体细胞 二次突变体细胞 恶性增殖细胞,受精卵 体细胞 一次突变体细胞 二次突变体细胞 恶性增殖细胞,遗传性肿瘤,五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说,第四节 肿瘤发生的遗传学理论,细胞增殖异常 干细胞化,正常细胞,细胞克隆性扩增 良性肿瘤形成,致癌因素,启动期,促进期,促癌因素,恶性肿瘤侵袭 与转移,恶性肿瘤形成,进展期,转移期,一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,1. 视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB) MIM 180200 RB是一种起源于胚胎视网膜细胞的眼内恶性肿瘤，遗传方式为常染色体显性遗传，儿童早期即发病，发生率约1/210001/100

12、00，多在4岁以前发病。,第五节 遗传性恶性肿瘤,一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,1. 视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB) 猫眼，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。,第五节 遗传性恶性肿瘤,一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,2. Wilms瘤(Wilms tumor, WT) MIM 194070 又称肾母细胞瘤(nephroblastoma)是一种婴幼儿常染色体显性遗传的恶性胚胎肿瘤。,第五节 遗传性恶性肿瘤,一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,2. Wilms瘤(Wilms tumor, WT) Wilms瘤是由于由于保留有胚胎分化潜能的肾

13、干细胞功能异常所致，发病率约为1/10000，占婴儿肿瘤的8%，3/4的肿瘤发生在4岁前，90%在20岁内发生。,第五节 遗传性恶性肿瘤,一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,2. Wilms瘤(Wilms tumor, WT),第五节 遗传性恶性肿瘤,WT1基因(MIM 607102)：11p13 WT2基因(MIM 194071)：11p15.5 WT3基因(MIM 194090)：16q WT4基因(MIM 601363)：17q12-q21 WT5基因(MIM 601583)：7p14-p13,一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征,3. 家族性腺瘤性息肉综合征(FAP) 家族性腺瘤性息肉是

14、常染色体显性遗传病，以大肠和直肠多发息肉为特征，带有这类家族性腺瘤性息肉病的个体在他们十几岁时便开始向多发性息肉发展，直至产生癌变。,第五节 遗传性恶性肿瘤,二、常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征,1. Bloom综合征(Bloom syndrome, BS) MIM 210900 身材矮小 慢性感染 免疫功能缺陷 日光敏感性面部红斑 轻度颜面畸形,第五节 遗传性恶性肿瘤,二、常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征,1. Bloom综合征(Bloom syndrome, BS) 细胞遗传学改变 微核结构 频发的姐妹染色单体交换(SCEs) DNA的断裂性突变 四射体,第五节 遗传性恶性肿瘤,二、常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征,1. Bloom综合征(Bloom syndrome, BS) 基因定位 15q26.1；,第五节 遗传性恶性肿瘤,二、常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征,2. 着色性干皮病(xeroderma pigmentosum, XP) MIM 2787