上海交通大学《机体防御与免疫》9b淋巴细胞

1、B 淋巴细胞 B lymphocyte,B细胞的分化发育,B细胞的表面分子及其作用,B细胞的分类和功能,B 淋巴细胞,免疫细胞的来源及分化,免疫细胞： 包括参与固有免疫和适应性免疫的细胞。前者主要包括单核吞噬细胞，树突状细胞，NKT细胞，粒细胞等，后者包括T淋巴细胞，B淋巴细胞等。 两者在功能上往往互有交叉。,B 淋巴细胞,免疫细胞的来源及分化,所有免疫细胞都来源于骨髓多能造血干细胞（原始造血干细胞）。 胚胎期多能造血干细胞来源于卵黄囊，胚肝，出生后则来之于骨髓。,B 淋巴细胞,B 淋巴细胞,淋巴细胞,B细胞 在骨髓中发育成熟 成熟B细胞位于外周淋巴组织的B细胞区 外周血中占总淋巴细胞的10-

2、15% 表面有多种分化抗原参与体液免疫,B 淋巴细胞,一、B细胞的分化发育,B 淋巴细胞,BCR复合体,B 淋巴细胞,1. BCR的基因结构及其重排 BCR即mIg，由BCR基因（Ig基因）编码。 BCR每条肽链均由可变区（V区）和恒定区（C区）基因编码。,B 淋巴细胞,BCR的基因结构及其重排 编码BCR的基因在胚系阶段以分隔的、数量众多的基因片段的形式存在，基因须经过基因重排才具有转录和表达功能。,B 淋巴细胞,Nature 1998,394:624-625,BCR的胚系基因结构： 在未分化B细胞中，BCR基因处于胚系状态 V区基因和C区基因相互分隔 VH基因由V、D、J三种片段组成 VL

3、基因由V、J两种片段组成 V片段、D片段和J片段本身具有若干不同的拷贝 VH和VL的胚系基因处于分隔状态，无转录活性,BCR的基因重排及其机制 BCR基因重排：B细胞在分化、成熟过程中，在重组酶的介导下，将无功能的胚系基因片段连接成一个完整的、有转录功能的活性基因的过程。,B 淋巴细胞,BCR的每条肽链的合成（基因的表达）都遵循“两个基因一条肽链”的规则： 各条肽链均包括可变区（V区基因编码）和恒定区（C区基因编码）。 V区基因须经过基因重排才具有转录和表达功能。,BCR基因在发生重排之前处于胚系基因状态,B 淋巴细胞,VDJC,VDJC,VDJC,VDJC,随机重排,重链的重排,重链基因的重

4、排可诱导轻链基因的重排: 先进行VJ的连接，形成VJ片段，由此产生一个有转录活性的VL基因，后者再与C区基因相连，形成一个完整的L链功能基因。,B 淋巴细胞,重组信号序列（RSS） ：,是一段由“七聚体-间隔序列-九聚体”组成的核苷酸序列，其中间隔序列为12或23碱基对。 RSS对于V、D、J片段的准确连接十分关键，带有12bp间隔序列的RSS只能和带有23bp间隔序列的RSS相连，即“12-23”法则，它保证了重排的准确性,B 淋巴细胞,识别 重组信号序列 ( RSS ) 切除 被选片段之间的RSS (DNA序列) 重新连接 被选片段,B 淋巴细胞,七聚体,九聚体,等位排斥和同（种）型排斥,

5、等位排斥: B细胞中位于一对染色体上的重链或轻链基因。 其中只有一条染色体上的基因得到表达，先重排成功的抑制了另一条染色体上的基因重排。,B 淋巴细胞,等位排斥保证了一个B细胞只能进行一次有效的重排，表达一种特异性BCR或产生一种特异性抗体。,B 淋巴细胞,等位排斥和同（种）型排斥,同（种）型排斥：轻链和轻链之间的排斥。 轻链基因表达成功抑制轻链基因的表达。,B 淋巴细胞,2. BCR多样性产生的机制 组合多样性 V区基因片段的组合多样性 H链、L链配对多样性 连接多样性 不精确连接（核苷酸丢失） N-区核苷酸插入,B 淋巴细胞,2. BCR多样性产生的机制 受体编辑： B细胞识别自身抗原后，

6、RAG重新活化，VJ再次重排，形成新的BCR 体细胞高频突变 已完成基因重排的基础上，只发生在抗原刺激后外周淋巴器官生发中心的B细胞 DNA点突变，CDR3，-抗体亲和力成熟,3. B细胞在中枢免疫器官中的发育,Ag,B细胞依赖抗原刺激的外周分化阶段,成熟B细胞,B 淋巴细胞,4. B细胞中枢免疫耐受的形成 克隆清除：未成熟B细胞表达mIgM，如与骨髓中的自身抗原结合，会导致该细胞的凋亡，形成克隆清除。 受体编辑（receptor editing）：未成熟B细胞表达mIgM，可通过受体编辑改变其特异性，即发生VJ的再次重排，合成新的轻链，替代自身反应性轻链；如编辑不成功，则发生凋亡。,B 淋巴

7、细胞,4. B细胞中枢免疫耐受的形成 失能（anergy）： 未成熟的B细胞与自身抗原的结合可引起mIgM表达的下调，这类细胞虽进入外周免疫器官，但对抗原的刺激不产生应答。,B 淋巴细胞,二、B细胞表面分子及其作用,B 淋巴细胞,mIg（膜表面免疫球蛋白）：mIgM和mIgD,是B细胞的特征性标志，结合特异性抗原。浆细胞不表达。 Ig、Ig：又称为CD79a、CD79b。异二聚体分子，胞浆段较长，具有ITAM结构，向细胞内传递活化信号（第一信号）。,BCR复合体,1. B细胞抗原受体复合物,2. B细胞共受体 CD19、CD21和CD81：增强BCR与抗原结合的稳定性； 与Ig/Ig共同传递活

8、化信号 CD21可结合C3d CD19传递信号 CD21是EB病毒受体,B 淋巴细胞,3. 共刺激分子 CD40分子：与活化的T细胞表面的CD40L分子结合后，传递第二信号，促进B细胞活化。 CD80/CD86 （B7-1/2）：表达在活化的B细胞表面。 与CD28分子结合，增强T细胞激活 与CTLA-4分子结合，抑制T细胞活化 黏附分子：ICAM-1（CD54） LFA-1（CD11a/CD18）,其他膜分子 CD20： 促进B细胞增殖分化，B细胞特异性标志 CD22： B细胞的抑制性受体，负调CD19/21/81 CD32： CD32b即FcRB，负调B细胞活化及抗体分泌,B 淋巴细胞,B细胞表面重要分子,三、B细胞的分类,B 淋巴细胞,B 淋巴细胞,四、B淋巴细胞功能,B 淋巴细胞,1. 产生抗体介导体液免疫应答 中和作用 激活补体 调理作用 ADCC 参与型超敏反应 2. 提呈抗原（