物质代谢的主要基地——肝

1、清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1767, 20 ,物质代谢的主要基地肝,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1768,肝的化学组成及结构特点：,肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应; 肝具有丰富的肝血窦; 肝具有肝静脉和胆道系统双重输出通道; 肝细胞具有发达的亚细胞结构，有丰富的线粒体、核糖体、内质网、高尔基复合体、溶酶体等，并含有丰富的酶类。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1769,肝脏的物质代谢极为活跃，不仅在糖、脂、蛋白质、维生素、激素等代谢中起重要作用，而且还具有分泌、排泄、生物转化等重要功能。,肝是人体代谢的重要基地,目 录,清华版教材医学生物化学

2、与分子生物学课件,1770,20.1 肝在物质代谢中的作用,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1771,20.1.1 肝在糖代谢中的作用,肝脏通过肝糖原的合成与分解、糖异生维持血糖浓度恒定，保障全身各组织的能量供应。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1772,20.1.2 肝在脂类代谢中的作用,肝脏分泌胆汁酸，促进脂类的消化、吸收。,肝脏合成三酰甘油、磷脂和胆固醇，并以极低密度脂蛋白VLDL的形式分泌入血，供其他组织摄取利用。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1773,肝脏合成高密度脂蛋白（HDL），将周围组织胆固醇逆向转运到肝脏进行代谢。,肝脏是

3、降解胆固醇（生成胆汁酸）和排泄胆固醇的主要器官。,肝脏生成酮体供肝外组织（如脑、心肌、骨骼肌等）利用。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1774,20.1.3 肝在蛋白质代谢中的作用,合成分泌大部分血浆蛋白质。 如清蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原、多种载脂蛋白及部分球蛋白等。,肝在清除血浆蛋白质的代谢中起重要作用（白蛋白除外）。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1775,肝脏中氨基酸的分解代谢很活跃。,肝脏是体内氨代谢的主要器官。 体内氨主要在肝中经鸟氨酸循环合成尿素而排泄。,肝中氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等反应均很活跃。,肝也是体内胺类物质代谢的重要器官

4、。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1776,20.1.4 肝在维生素代谢中的作用,肝分泌胆汁酸，促进脂溶性维生素A、D、E、K的吸收。,肝是体内维生素A、E、K和B12的主要储存场所。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1777,参与某些维生素的运输：,肝脏可合成分泌视黄醇结合蛋白和维生素D结合蛋白，分别与视黄醇和维生素D结合后在血液中运输。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1778,多种维生素在肝内转化：,多种维生素主要在肝内转化成相应的辅酶。如 VitPP NAD+、NADP+ 等。 Vit D3 25-(OH)-Vit D3。 胡萝卜素Vi

5、tA。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1779,20.1.5 肝在激素代谢中的作用,肝在激素的灭活 (inactivation)中起重要作用。肝是体内类固醇激素、蛋白质激素、儿茶酚胺类激素灭活的主要场所。肝脏中激素灭活方式有多种。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1780,20.2 肝的生物转化作用,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1781,20.2.1 生物转化的概念,一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化(biotransformation)。,非营养物质：指既不能构成组织细胞的结构成分，又不能氧化供能的物质。,目 录,清华版教材医

6、学生物化学与分子生物学课件,1782,非营养物质,肝是生物转化作用的主要器官。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1783,生物转化的重要意义： 使非营养物质改变其生物活性，溶解度增加，易于从胆汁或尿液排出体外。,肝的生物转化作用解毒作用。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1784,20.2.2 生物转化反应的主要类型,第一相反应：氧化、还原、水解反应。 第二相反应：结合反应。,有些物质经第一相反应后可增加水溶性而排出体外。有些物质经第一相反应后，须再与一些物质（如葡糖醛酸等）进行第二相反应，增加其水溶性，才能排出体外。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学

7、课件,1785,（1） 氧化反应,肝细胞的微粒体、线粒体及胞液中有多种氧化酶类，可催化非营养物质进行氧化反应，是最常见的生物转化方式。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1786,1）微粒体单加氧酶系,肝细胞微粒体中有依赖细胞色素P450的单加氧酶系（cytochrome P450 monooxygenase），其催化产物是羟基化合物或环氧化合物。又称羟化酶（hydroxylase）或混合功能氧化酶（mixed function oxidase）。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1787,RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,单加氧酶系催化的基

8、本反应：,例：,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1788,单加氧酶系的羟化作用还是体内许多物质代谢不可缺少的步骤。 类固醇激素和胆汁酸的合成需经过羟化作用，维生素D3转变成具有活性的维生素1,25-(OH)2-D3也需要羟化反应。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1789,有些毒物或致癌物质经氧化后丧失其活性，有些本来无活性的物质经氧化反应后可生成有毒或致癌物质。如黄曲霉素B1在单加氧酶系的催化下可生成具有致癌作用的2,3-环氧黄曲霉素B1。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1790,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1791,2）

9、线粒体单胺氧化酶,RCH2NH2 + O2+ H2O RCHO + NH3 + H2O2 胺 醛,RCHO+ NAD+ + H2O RCOOH+ NADH + H+ 醛 酸,催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛，醛在醛脱氢酶催化下生成酸。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1792,肝细胞中存在醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH) 和醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH) 。,RCHO+ NAD+ RCOOH+ NADH + H+ 醛 酸,3）醇脱氢酶和醛脱氢酶,RCH2OH + NAD+ RCHO + NADH + H+ 醇

10、醛,ADH,ALDH,H2O,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1793,大量饮酒后，乙醇除经ADH氧化外，还可诱导微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）。MEOS是乙醇-P450单加氧酶，催化产物是乙醛。 乙醇经MEOS催化不能氧化产生ATP，反而增加对氧和NADPH的消耗，造成肝细胞能量代谢障碍，引起肝细胞损伤。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1794,ALDH基因型有正常纯合子、无活性型纯合子和杂合子三种，在东方人群中的比例是451045。 无活性型纯合子完全缺乏ALDH活性，杂合子型部分缺乏

11、ALDH活性，该人群饮酒后可造成乙醛蓄积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等。乙醛是有毒物质，可引起肝脏损伤。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1795,（2）还原反应,催化酶：硝基还原酶类（nitroreductase）、 偶氮还原酶类（azoreductase）。 产物：催化硝基和偶氮化合物生成胺类。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1796,（3）水解反应,水解酶类：酯酶（esterase）、酰胺酶（amidase）、糖苷酶（glucosidase）等，可分别水解脂类、酰胺类和糖苷类化合物。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1797,目 录

12、,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1798,（4）结合反应,结合反应属于第二相反应，是体内重要的生物转化方式。 可供结合的物质有葡糖醛酸、活性硫酸、乙酰辅酶A、谷胱甘肽、甘氨酸等。葡糖醛酸、硫酸和乙酰基结合反应最为重要，尤其是葡糖醛酸的结合反应最为普遍。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1799,1）葡糖醛酸结合反应,催化酶是葡糖醛酸基转移酶（UDP glucuronyl transferase），催化葡糖醛酸基结合到醇、酚、胺、羧酸类化合物上，生成-葡糖醛酸苷衍生物。 葡糖醛酸基的供体是尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA)。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课

13、件,1800,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1801,催化酶是硫酸基转移酶（sulfotransferase），3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸（PAPS）作为硫酸的供体。 将硫酸基结合到醇、酚、芳香胺类及固醇类等物质上，生成硫酸酯化合物。,2）硫酸结合反应,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1802,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1803,3）乙酰化反应,肝细胞液中含有乙酰基转移酶（acetyltransferase），能将乙酰基转移到含氨基或肼的化合物上，生成乙酰化衍生物。乙酰CoA是乙酰基的供体。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,

14、1804,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1805,4）甲基化反应,在肝细胞液和微粒体中甲基转移酶的催化下，由S-腺苷甲硫氨酸（SAM）提供甲基，一些胺类生物活性物质和药物可通过甲基化灭活。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1806,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1807,5）谷胱甘肽结合反应,肝细胞液和微粒体中含丰富的谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase，GST ），能使谷胱甘肽（GSH）与卤代化合物和环氧化合物结合，结合物主要随胆汁排出体外。,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1808,目 录

15、,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1809,在肝细胞线粒体酰基转移酶催化下，甘氨酸可与含羧基的化合物结合。首先羧基被激活成酰基辅酶A，酰基再与甘氨酸的氨基发生结合反应。,6）甘氨酸结合反应,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1810,目 录,Pi,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1811,肝脏的生物转化作用受年龄、性别、遗传、疾病、诱导物、抑制物等因素的影响。,20.2.3 影响生物转化作用的因素,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1812,新生儿特别是早产儿肝中生物转化酶系发育不完善，生物转化能力较差，容易发生药物及毒素中毒。 老年人肝脏生物转化能

16、力仍属正常，但肝脏血流量和肾廓清速率下降，用药后药物在体内半衰期延长。,（1）年龄因素,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1813,某些非营养物质的生物转化存在较明显的性别差异。 氨基比林在男性体内半衰期为13.4小时，在女性体内半衰期为10.3小时。 女性体内醇脱氢酶活性高于男性。,（2）性别因素,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1814,遗传因素可影响生物转化酶的活性，从而影响肝脏的生物转化作用。肝脏中许多转化酶类在人群中存在着酶活性的多态性，如醛脱氢酶、葡糖醛酸基转移酶等。,（3）遗传因素,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1815,肝脏疾病可

17、导致肝脏生物转化功能降低，造成对药物、毒物及代谢物的转化速度下降，可引起药物治疗剂量与毒性剂量之间的差距缩小。对肝病病人用药应特别谨慎。,（4）疾病因素,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1816,一些药物或毒物可诱导生物转化相关酶的合成，加速其自身转化代谢，并可影响其他物质的生物转化。 苯巴比妥能诱导肝微粒体单加氧酶系和肝脏葡糖醛酸基转移酶的合成。,（5）诱导与抑制,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1817,许多物质的生物转化反应常受同一酶系催化，同时服用多种药物可发生药物间生物转化的竞争抑制作用。 保泰松可抑制双香豆素在体内的代谢转化，增强双香豆素的抗凝作用。

18、,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1818,20.3 胆汁酸的代谢,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1819,20.3.1 胆汁,胆汁(bile)是肝细胞分泌的一种液体，日生成量300ml700ml。,主要成分：胆汁酸盐、磷脂、胆固醇、胆色素、无机盐等。,肝分泌,胆囊浓缩,(肝胆汁),(胆囊胆汁),排入肠道,目 录,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,1820,20.3.2 胆汁酸的种类,胆汁酸(bile acids)按其生成部位分: 初级胆汁酸(primary bile acid) 次级胆汁酸(secondary bile acid),初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合