阿戈美拉汀25 - 50 mg.ppt

1、重建抑郁症患者生物节律： 阿戈美拉汀创新的抗抑郁治疗途径,生物节律与抑郁症,抑郁症的生物节律紊乱 日常情绪波动 警觉性，注意力 日常活动 睡眠-觉醒周期 核心体温 激素分泌,Monteleone P, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010 Aug 5. Epub ahead of print,Peeters F. et al. Emotion. 2006 Aug;6(3):383-91. Murray.J Affect Disord. 2007 Sep;102(1-3):47-53.,抑郁症患者的积极情绪消失和延迟,积极情

2、绪评分值1,0.4,0.2,0,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,时间(点),8:15,11:15,14:15,17:15,20:15,30,28,26,24,22,20,时间(点),08,10,12,24,14,16,18,22,积极情绪评分值2,抑郁症的严重程度与生物节律紊乱有关,Emens et al, Psychiatry Res. 2009 Aug 15;168(3):259-61.,时相延迟,HAMD 评分,8,2,6,4,0,5,10,15,20,25,rs= 0.61, P=0.01,PAD (小时),PAD: 相角差; 暗光下褪黑素出现(DLMO)和睡眠中点的时间间隔,

3、抑郁症,节律紊乱,治疗,社会因素,遗传因素,躯体疾病,创伤性生活事件,心理环境,遗传和环境因素所致节律紊乱引发抑郁症,抑郁情绪,紊乱的生物 / 社会节律,首个褪黑素受体激动剂抗抑郁药,MT1/MT2 受体激动剂 5-HT2C 受体拮抗剂,阿戈美拉汀创新的抗抑郁治疗途径,5,-,HT,2C,受体拮抗剂,协同作用机制,MT,1,/MT,2,受体激动剂,5,-,HT,2C,MT,1,/MT,2,抗抑郁作用,重建生物节律,抗焦虑作用,保留性功能,阿戈美拉汀,de Bodinat C, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.,阿戈美拉汀抗抑郁疗

4、效,阿戈美拉汀抗抑郁疗效证据,头对头对照研究,安慰剂对照研究,平均 HAMD17 总分,28,安慰剂 (n = 163) 阿戈美拉汀 25 mg (n=158),* P 0.05, * *P 0.005 , * P0.001 Vs 安慰剂,0,2,4,6,8,10,周,12,14,16,18,20,22,24,26,*,*,*,*,*,*,Stahl et al. J Clin Psychiatry. 2010 May;71(5):616-26.,第1周,阿戈美拉汀: 治疗1周显著改善抑郁症状,6或8周时相较于安慰剂组的变化(LOCF),抑郁情绪,0.30 P0.001,迟滞,0.20 P=0

5、.003,工作和 兴趣,0.32 P0.001,入睡 困难,0.21 P0.001,睡眠 不深,0.17 P=0.015,早醒,0.17 P=0.006,精神性 焦虑,0.17 P=0.018,躯体性 焦虑,0.24 P=0.001,躯体 症状,0.17 P=0.004,内疚感,0.13 P=0.024,阿戈美拉汀全面改善抑郁核心症状,HAMD项目,Pooled analysis of Lo et al 2002; Kennedy and Emsley 2006; Oli and Kasper, 2007,Montgomery and Kasper. Int Clin Psychopharma

6、col. 2007; 22(5):283-291.,安慰剂对照研究的汇总分析: 6-8周时HAMD量表评分相较于安慰剂的变化 LOCF,26-27 (n=193),28-30 (n=215),30 (n=80),安慰剂更优,阿戈美拉汀更优,2.06 (P = 0.021),3.31 (P = 0.003),3.46 (P 0.001),4.45 (P = 0.025),- 4,- 3,- 2,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,- 1,22-25 (n=233),基线HAMD总分,阿戈美拉汀疗效随着抑郁症的严重程度增加而增强,阿戈美拉汀有效预防抑郁症复发,维持治疗10个月累积复发率,Goo

7、dwin et al. J Clin Psychiatry. 2009 Aug;70(8):1128-37. Goodwin et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18(suppl.4):S338,未复发的患者比例,23.9%(P0.0001),50.0%,差异随时间增加而增大,21.7%( P=0.0001),46.6%,随机化后周数,阿戈美拉汀 (n=165),安慰剂 (n=174),阿戈美拉汀与其他抗抑郁药物的疗效对比,警觉性改善,阿戈美拉汀25-50 mg,VAS 评分：警觉性 (mm),文拉法辛75-150 mg,改善,P0.001,主观幸福感改

8、善,阿戈美拉汀25-50 mg,VAS 评分：幸福感 (mm),文拉法辛75-150 mg,改善,P=0.001,治疗1周，阿戈美拉汀改善患者日间功能显著优于文拉法辛,Lemoine et al. J Clin Psychiatry. 2007 Nov;68(11):1723-32.,VAS：视觉模拟评分,W1,W2,W3,W6,Last,LSEQ “入睡“评分 (mm),p = 0.017,p = 0.009,p = 0.006,50,55,60,65,70,75,p = 0.007,p = 0.001,p = 0.015,p = 0.04,W1,W2,W3,W6,Last,LSEQ “睡眠

9、质量” 评分 (mm),p = 0.002,Lemoine et al. J Clin Psychiatry. 2007; Kennedy and Rizvi CNS Drugs, In Press,入睡能力,睡眠质量,治疗1周， 阿戈美拉汀改善患者睡眠障碍显著优于文拉法辛,有效：HAMD总分较基线降低50%,治疗2周后，基于HAM-D17评分的有效率(%),阿戈美拉汀 25-50mg (n=150),舍曲林 50-100mg (n=156),0,20.0%,10.9%,第2周,10,20,P=0.027,治疗2周， 阿戈美拉汀抗抑郁有效率显著优于舍曲林,Kasper S, et al. J

10、Clin Psychiatry. 2010 Feb;71(2):109-20.,治疗6周， 阿戈美拉汀抗抑郁疗效显著优于文拉法辛,治疗第1，6，26周阿戈美拉汀与文拉法辛相比 CGI-I评分差异,Lemoine et al., J Clin Psychiatry, 2007, 68 (11):1723-1732; data on file,为期6周、随机双盲与文拉法辛对照研究（n=332）,治疗6周， 阿戈美拉汀抗抑郁疗效与艾司西酞普兰相当,HAM-D17总分差异,HAM-D17治疗有效率*,艾司西酞普兰更优,阿戈美拉汀更优,*有效定义为HAM-D17评分较基线下降50%,Quera-Salv

11、a MA, et.al, Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13:82. Abstract P03043.,为期6周（可扩展至24周）随机双盲艾司西酞普兰对照研究 （n=138）,阿戈美拉汀25-50mg（n=71）；艾司西酞普兰10-20mg（n=67）,阿戈美拉汀25-50 mg,氟西汀 20- 40 mg,氟西汀更优 (n=257),-1,0,1,2,3,4,5,6,1.49,-2,-3,第8周HAM-D17评分差异,阿戈美拉汀更优 (n=247),P=0.024*,（* HAM-D 17 总评分 25 ） （*有效: CGI-I 总评分 = 1 或2）,

12、P=0.023,0,20,40,60,80,100,68.8 %,77.7 %,氟西汀 (n=257),阿戈美拉汀 (n=247),6,Hale et al. Int Clin Psychopharmacol. 2010;25:305-314.,治疗8周， 阿戈美拉汀抗抑郁疗效显著优于氟西汀,为期8周、随机双盲与氟西汀对照治疗重度MDD*研究（n=515）,第8周CGI-I有效率*差异,对照组更优,阿戈美拉汀更优,HAM-D17总分,CGI-I 总分,0.32,P=0.016,0.18,NS,0.29,P=0.023,vs 文拉法辛 75-150mg,vs 氟西汀 20-40mg,vs 舍曲林

13、 50-100mg,荟萃分析,0.24,P0.001,0.92,NS,1.49,P=0.024,1.68,P=0.031,1.37,P0.001,-1,0,1,2,3,4,1.46,NS,vs 艾司西酞普兰 10-20mg,-0.2,-0.1,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.19,NS,治疗6或8周， 阿戈美拉汀抗抑郁疗效显著优于SSRIs和SNRI,Lemoine, Kasper, Hale, Quera Salva研究,阿戈美拉汀 25-50 mg (n=630) 舍曲林、氟西汀、文拉法辛、艾司西酞普兰 (n=642),对照组更优,阿戈美拉汀更优,Kasper

14、et al. Eur Neuropsychopharmacol 2010,阿戈美拉汀疗效小结,抗抑郁疗效得到临床研究证实 短期疗效： 优于安慰剂(在核心研究中) 优于SSRIs和文拉法辛 可早期改善抑郁症状 长期疗效： 可预防抑郁症复发 持续治疗6个月以上，疗效优于文拉法辛和舍曲林,阿戈美拉汀在临床实践中给抑郁症患者带来的获益,抑郁症患者自身问题阻碍临床治疗实施,不愿开始治疗 担心戒断症状、依赖和“成瘾” 不愿继续治疗出现早期不良反应、预期疗效延迟发生 不愿维持治疗出现后期不良反应 体重增加 (整体安全性评估) 性功能障碍 (在受试者和患者中的特定研究) 情感迟钝,Montgomery SA,

15、 et al. Int Clin Psychopharmacol. 2004 Sep;19(5):271-80.,阿戈美拉汀无戒断症状,阿戈美拉汀停药1周,阿戈美拉汀/阿戈美拉汀 n=61,阿戈美拉汀/安慰剂n=27,3.0,4.4,0,1,2,3,4,5,6,7,8,P=0.250,戒断症状数量,阿戈美拉汀耐受性优于SNRIs/SSRIs,Kasper,et al, Eur Neuropsychopharmacol 2009,阿戈美拉汀,25,-,50 mg (n=562),对照：舍曲林、氟西汀和文拉法辛(n=572),因不良事件终止服药的患者比率,治疗6或8周,0,5,10.9%,6.5%

16、,10,对照,阿戈美拉汀,EAE: 常见不良事件 ; 阿戈美拉汀组发生率 2% *P0.05,常见不良事件,阿戈美拉汀不良事件发生率与安慰剂相似,2.2,2.4,2.2,1.5,2.8,3.0,3.5,7.3,16.7,安慰剂,(n=998),上腹痛,疲劳,背痛,失眠,嗜睡,腹泻,头晕(除外眩晕)*,恶心,头疼,至少出现1次EAE的患者(%),2.3,便秘,2.9,3.1,2.7,2.7,3.4,3.8,5.9,8.2,17.0,阿戈美拉汀 25/,-,50 mg,(n=1120),2.3,Kennedy and Rizvi. CNS Drugs. 2010 Jun 1;24(6):479-9

17、9.,ALAT 和/或 ASAT 3*ULN的发生率,37项研究的累计数据,*注: 无论何种治疗方案，检查到血清转氨酶上升的概率均会随着观察时间的延长而增加,为期24周的双盲、安慰剂对照研究，阿戈美拉汀治疗抑郁症的安全性评价数据集,% 体重变化,% 患者,-9%;-7%,-5%;-3%,-1%;1%,3%;5%,7%;9%,阿戈美拉汀对体重的影响与安慰剂相似,Data on file,1 SexFx: 性功能问卷,治疗第12周时，痊愈者基线时性活动的SexFx1评分,欲望-唤起,*P0.05 vs 文拉法辛,阿戈美拉汀,文拉法辛,无性功能障碍的痊愈者(%),阿戈美拉汀, ,高潮,*P0.01

18、vs 文拉法辛,文拉法辛,Modified from Kennedy et al J Clin Psychopharmacol 2008; 28:329-333,阿戈美拉汀对性功能的维持显著优于文拉法辛,无性功能障碍的痊愈者(%),0,10,20,30,40,50,60,我的情感平淡,患病前我关注的事情 现在对我不再重要,同意语句内容的患者比例(%),阿戈美拉汀 (n=36),艾司西酞普兰(n=30),第24周痊愈患者 (HAMD7),阿戈美拉汀降低抑郁症患者情感迟钝发生率,Corruble et al. EPA 2011,P=0.024,P=0.063,头对头对照研究中，完成6个月治疗的患者

19、比例(%),Lemoine 研究 (vs. 文拉法辛),Kasper 研究 (vs. 舍曲林),荟萃分析 (不同治疗组的差异),P=0.018,Hale 研究 (vs. 氟西汀),Quera-Salva 研究 (vs.艾司西酞普兰),61.7%,58.3%,阳性对照,66.2%,68.9%,64.8%,70.3%,64.7%,阿戈美拉汀 25-50 mg/d,68.8%,70.6%,73.0%,Kennedy 研究 (vs. 文拉法辛),5.65 (2.39),舍曲林 50-100 mg/d；文拉法辛 75-150 mg/d；氟西汀 20-40 mg/d；艾司西酞普兰 10-20 mg/d,K

20、ennedy and Rizvi, CNS Drugs 2010; data on file,阿戈美拉汀治疗依从性优于SSRIs和文拉法辛,阿戈美拉汀安全性和耐受性小结,不改变激素水平(包括催乳素) 对BP、HR和QTc无影响 对胃肠道作用与安慰剂相似 不影响体重、保留性功能、无戒断综合征、无情感迟钝 不引起镇静、不引起日间嗜睡 阿戈美拉汀25/50mg可独立的、可逆的轻微增加ALAT和ASAT(1.1%)，安慰剂为0.7% 对其他实验室参数无显著影响,VIVALDI- 非干预性研究- Valdoxan Improves depressiVe symptoms And normaLizes c

21、ircaDIan rhythms,Laux G and Vivaldi Study Group. Psychopharmakotherapie 2011; 18:18-26,人口统计学数据,阿戈美拉汀治疗策略,阿戈美拉汀抗抑郁疗效 svMADRS (short version MADRS)-评分,12,8,17.6,30.6,24.2,0,5,10,15,20,25,30,35,基线,第2周,第6周,第12周,svMADRS,n = 3308,n = 3170,n = 2865,n = 2517,有效： svMADRS改善 50% 痊愈： svMADRS总分 12,阿戈美拉汀抗抑郁疗效 svM

22、ADRS-有效率/痊愈率,阿戈美拉汀抗抑郁疗效,治疗12周的svMADRS单项评分,80.8,72.0,70.3,67.4,15.1,20.4,22.0,25.2,4.1,7.6,7.7,7.4,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,50.0,60.0,70.0,紧张,注意力集中困难,情感缺乏,患者(%),改善,无变化,恶化,N=3308,N=3309,N=3310,N=3310,80.0,N=3310,73.0,20.3,6.6,悲观,睡眠减少,n = 2533,阿戈美拉汀抗抑郁疗效 CGI-I 有效率,24.7,60.4,72.7,0,10,20,30,40,50,60,70,8

23、0,第2周,第6周,第12周,有效率(%),有效: 在第2、6 、12周时 CGI-I=1 or 2,n = 2540,n = 2534,阿戈美拉汀有效改善抑郁症患者日间功能,日间活动改善(%),第2周,第6周,第12周,n = 3082,n = 2790,n = 2455,34.2%,49.0%,56.6%,CircScreen(睡眠和昼夜节律紊乱自评量表),10% (334/3324)的患者报告不良事件 不良事件一般为轻至中度 报告最多的不良事件：头疼(1.7%)，恶心(1.4%)和头晕(0.9%) 不增加体重 肝酶上升发生率小于0.5%,阿戈美拉汀的耐受性和安全性,阿戈美拉汀良好的整体获

24、益-风险比,对照研究证实的卓越疗效 更多早期和晚期临床获益 全新的药理学特性确保卓越的疗效和良好的耐受性 良好的依从性确保患者遵从医嘱，可坚持治疗至少6个月,社会功能 我重新融入了 自己的家庭,情感 我感觉更好了,认知功能 我醒来时思维清晰,阿戈美拉汀 - 全面改善症状,抑郁情绪 焦虑、 快感缺乏、 注意力不集中、 睡眠、 强迫症状、 兴趣、 工作、家庭 ,问与答,谢谢!,备用,Souetre, et al. Am J Psychiatry. 1988 Sep;145(9):1133-7. Souetre, et al. Psychiatry Res. 1989;28:263-278.,对照(

25、痊愈患者或正常受试者),抑郁症患者,时间(点),抑郁患者的生物节律紊乱,睡眠,体温 (C),睡眠,血浆皮质醇 (ng/mL),睡眠,血浆褪黑素(pg/mL),抑郁症患者生物节律紊乱,核心体温最小值相对睡眠中点延迟越多，抑郁越严重,HRMD-17,-1,1,3,0,15,20,25,30,-2,0,2,4,r = .65, r2 = .42, p = .03,睡眠中点 核心体温最小值的相位角,Adapted from Hasler et al. Psychiatric Res 2010,阿戈美拉汀有效改善抑郁症核心症状,核心症状,治疗8周时相较于安慰剂组的变化,抑郁情绪1 内疚感1 工作和兴趣1

26、 迟滞1 激越1 精神性焦虑1,睡眠质量2,D= 1.10 (P=0.013),D = 0.70 (P=0.004),1. HAMD17 1, 2, 7, 8, 9 和 10 2. HAMD17 4, 5 和 6,阿戈美拉汀 25 mg (n=168) vs 安慰剂 (n=161),0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3,Stahl et al. J Clin Psychiatry. 2010 May;71(5):616-26.,阿戈美拉汀辅助治疗双向障碍抑郁发作有效,治疗有效率 (50% reduction in the H

27、AM-D total score),治疗痊愈率 (HAMD total score 6),Calabrese et al. Bipolar Disorders 2007;9:628-635,开放、探索性无对照研究 (n=21，BP I 型抑郁发作患者，HAMD 18),Kasper et al. J Clin Psychiatry. 2010 Feb;71(2):109-20.,阿戈美拉汀有效改善抑郁症患者焦虑症状,治疗6周时HAM-A 总分( vs 舍曲林),第0周,第6周 /终点值,=2.34 P =0.017,阿戈美拉汀,舍曲林,舍曲林,阿戈美拉汀,阿戈美拉汀显著改善复合焦虑项目评分,精神性焦虑+躯体性焦虑项目,高焦虑：基线时HAMD精神性焦虑+躯体性焦虑评分 5 FAS：意向性治疗病例集； BZD：苯二氮卓类,Combined analysis of Lo et al. 2002; Kennedy and Emsley, 2006; O