铂类药物新进展.ppt

1、铂类药物的临床研究进展,1,一、铂类药物的发展历史,二、铂化合物的作用机制和应用,四、未上市处于试验阶段的铂类化合物,三、铂化合物的毒性及防护,目录,2,前 言,众所周知，铂类药物是临床肿瘤 治疗中应用广泛的药物之一，对改善 肿瘤患者的生存率及预后做出了不可 抹灭的贡献，但同时也带来了许多不 良反应。,3,一、铂类药物的发展历史,4,美国 Rosenberg 20世纪60年代,揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕,实验:电场对细菌生长的影响,首次观察到铂化合物能 抑制细胞生长的现象,5,铂化合物,1969年,10种获上市,仅4-5种广范应用,抑制细胞 实验,28种,数千种,6,铂类药物的发

2、展阶段,1971临床实验,奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）,奈达铂（Nedaplatin， 254-S）,卡铂（Carboplatin，CBP）,顺氯氨铂（Cisplatin，DDP）,1986年（英国上市）,1995年（日本上市）,1996年（德国上市）,1978年正式上市,7,二、铂化合物的作用机制和种类,8,（一）癌症发生的机制,致癌因子,恶性增殖细胞,正常细胞,病毒、真菌、亚硝胺、无机物、放射线等,9,（二）铂类药物作用机理,J.Welink, et al. Journal of Chromatography B,1996,675,107-111. 2. Aristides

3、G. et al. Biochemical Pharmacology,1995,50(1):33-38.,DNA复制受抑制,致使转录失败，造成肿瘤细胞死亡 可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物,铂与DNA 作用的形式,1）链内交联（主要方式）,2）链间交联,3）DNA-蛋白质分子间交联,11,（二）抗癌机制,Pt(II),NH3 NH3,Pt(II),NH3 NH3,+ 2H2O,Cisplatin DDPReactive complex,+ 2Cl-,Pt,G,G,Cl,Cl,H2O+,H2O+,DNA Strand,（1）类似双功能基烷化剂，作用的关键靶点是DNA。 在低氯的环境中氯解离

4、，以水合阳离子形式 与DNA等生物大分子结合形成共价键。,12,当DDP作为平面四方形的简单结构被 发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始 不懈努力地在以铂为中心的结构上极 尽变化,结构式的变化,13,（三）铂化合物种类,顺铂类：DDP、SKI2503R、Nedaplatin,卡铂类：CBP、DWA2114R、Enloplatin、 NK121、Zeniplatin,四价铂化合物：Iproplatin、Ormaplatin JM216,奥沙利铂类：L-OHP、L-NDDP,14,顺铂 氨基基团- Cl。,奈达铂 甘醇酸基团-取代Cl。,乐铂 1,2二氨甲基环丁烷 - 乳酸基团,卡铂 环丁二羧酸基团取

5、代Cl。,奥沙利铂 载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基团，离去基团由草酸基团取代Cl。,15,其根本目的在于： 1）降低铂类化合物的毒性 2）克服DDP在治疗过程中的耐药性 3）扩展铂类化合物的抗瘤谱,16,已上市铂类的比较,17,肿瘤,奥沙利铂,乐 铂,(四)、铂类药物在临床的应用,18,（1）顺铂,结构特点：简单的平面四方形 无机化合物，反式 无抗瘤活性。,19,以结合形式存于血浆，24h结合率超过 90，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤 活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半 衰期短,药代动力学 特点,胆道排出：少部分,经尿排出：主要方式，24h排出18 34，5天后仅排出2754,20,非霍奇

6、金 淋巴瘤,侵袭性膀胱癌 骨肉瘤,卵巢癌 宫颈癌,食管癌 胃癌,晚期非小细胞 肺癌,头颈癌,顺铂,DDP上市至今已近40年， 但仍是目前应用最广泛的药物之一,21,（2）卡铂（Carboplatin、CBP）,结构特点：环丁二羧酸基团取代 DDP分子上的两个氯离子，增 加了化合物的水溶性。,药代动力学特点：药物的总体清除率与剂量无关,22,1.卡铂的特点,与DDP比较，CBP有以下特点： 1）肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为 骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性； 2）CBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的 存留与药物浓度时间曲线下面积（AUC）密切相 关。目前国际上多是根据AUC计算

7、CBP用量。 这样计算出的卡铂剂量，可取得最大疗效并避免不可耐受的毒性。,23,3）CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。 4）CBP具有与DDP相同的抗瘤谱，两者疗效 相近。,卡铂的特点,24,1）对于非小(小)细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分 2）CBP用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞 瘤、侵袭性膀胱癌等 推荐剂量:AUC=5-6,2.卡铂的临床应用,25,（3）奈达铂 （Nedaplatin、254-S),由日本盐野义制药公司开发 1986年进行I期临床试验 1987年进行II期试验 1995年上市 该药已由江苏奥赛康药业有限公司等在中国上市，商品名奥先达,26,

8、27,奥先达新型铂类 广谱抗瘤,通用名：注射用奈达铂 商品名：奥先达 英文名：Nedaplatin for Injection 规 格：10mg 50mg 适应症： 头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、子宫颈癌等。,28,奥先达 顺铂 （顺-甘醇酸-二氨合铂） （顺-二氯-二氨合铂） 分子式：C2H8N2O3Pt 分子式：cis-Pt(NH3)2Cl2 分子量：303.18 分子量：300,奥先达化学结构,29,奥先达化学结构,30,奥先达水溶性高10倍，半衰期短，对肾脏的损害要明显低于顺铂； 奥先达在血浆中以游离形式存在，对其他药物的药代动力学不会造成影响。

9、,奥先达和其它铂类药代动力学比较,31,Ota K. Gan To Kagaku Ryoho. 1996,23(3):379-387.,奥先达对多种实体瘤有效,32,奥先达单药治疗妇科肿瘤疗效显著,对既往接受过顺铂化疗的妇科肿瘤患者，奈达铂仍可达到30%以上的有效率。,Kato T,et al,Gan To Kagaku Ryoho.1992;19(5):695-701.,33,姜文奇，广州中山肿瘤医院，铂类进展.,奥先达的消化道反应和肾耳毒性明显低于顺铂 骨髓抑制作用低于卡铂,奥先达与其它铂类相比安全性更高,奈达铂输液量大大减少,Jpn J Cancer Chemother ,1992,19

10、(7):1019-1026.,73%患者输液量在1000-1500ml之间,69%患者输液量在2500-3500ml之间,奈达铂国内外妇瘤领域临床研究,35,奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 5,局部进展 型宫颈癌 N=34,入组患者：选择组织学检查证实为IIb-IIIb期（FIGO) 的宫颈鳞状细胞癌患者。,NDP：20mg/m2/W PA: 35mg/m2/W 6W,巩固化疗：NDP：60mg/m2/3W ; PA:135mg/m2/3W 4cycles,结果：

11、 随访中位时间：23 M (14-30M) 2year-OS：93% 2year-PFS：82% 完全缓解率：88% （34例患者均完成同步放化疗，其中28例患者完成巩固化疗）,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 5,奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果,不良反应： 同步放化疗期间： 3级白细胞减少发生率3.1% 未出现3级或3级以上中性粒细胞减少、血小板减少及贫血 巩固化疗期间： 3级白细胞减少发生率为10.9% 3级恶心/呕吐的发生率仅为0.8% 3/4级中性粒细胞减少发生率分别为9.2%和1.7%

12、备注：研究中所有发生3/4级白细胞或中性粒细胞减少的患者在给予G-CSF后均在短期内恢复。,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 5,奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果,结论： 奈达铂+紫杉醇联合同步放疗序贯巩固化疗治疗局部进展型宫颈癌疗效显著，安全性高。进一步随机对照研究将会更有意义。,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 5,奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌期临床研究的初步结果,入组患者：46例妇瘤患者经以卡铂为主的联合化疗后出现

13、过敏反应，38例患者接受奈达铂联合化疗，其中卵巢癌30例，6例子宫内膜癌，2例宫颈癌 化疗方案： PAX:20mg/body 3W/cycle or DOC:8mg/body /W NDP:40-60mg/body median 4cycles,J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012,奈达铂治疗曾经卡铂过敏的妇科肿瘤患者 疗效与安全性分析,结果：,奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者 疗效与安全性分析,接受NDP治疗的患者 仅3例，占7.9%,J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012,奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者 疗效与安全性分析,疗效：,J.

14、 Obstet. Gynaecol. Res. 2012,奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者 疗效与安全性分析,不良反应：,瘙痒,潮红,疹,恶心、呕吐,呼吸困难,缺氧,低血压,出汗,哮喘,头晕,腹痛,失禁,J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012,奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者 疗效与安全性分析,结论：,对于应用卡铂过敏的患者，可选择奈 达铂治疗，且安全有效。此文献首次证实 奈达铂对应用卡铂过敏的患者有效，有待 进一步研究。,J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012,（4）奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）,结构特点：含环己二胺基团， 作

15、用机制与顺铂类似， 与DDP不同的抗瘤活性、 无交叉耐药性。,1、分布相迅速，排出相缓慢，22天后血浆 仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积 2、主要经尿排泄，粪便排出率很低,药代动力学：,45,NH2,NH2,C,O,O,C,O,Pt,O,奥沙利铂 反 式1 二 氨 环 己 烷(1R, 2R- 二 氨 环 己 烷)奥沙利铂载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基团，离去基团由草酸基团取代Cl。,顺铂 顺-二氯-二氨合铂,分子式：cis-Pt(NH3)2Cl2 分子量：300,分子式：C6H14N2C2O4Pt 分子量：397.29,Cl,草酸基团,奥沙利铂化学结构,消化道毒性显著降低，无肾耳毒性,1、奥

16、沙利铂抗癌活性,1）体外细胞试验显示： 对中度耐DDP的某些细胞株有较好的活性,但对DDP敏感的或高度耐药(1020倍)的细胞株,其活性与DDP没有明显的差异。 2）剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、 骨髓功能影响较小。有学者发现L-OHP毒性反应呈 时辰效应。,47,2、奥沙利铂临床应用,奥沙利铂,直肠癌,48,1）L-OHP与5-Fu/CF方案已成为结、直肠癌的辅助、 姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方案 Mayo方案疗效提高，副反应降低。 2）L-OHP与5-Fu/CF的联合方案亦成为目前胃癌 化疗最有效的方案之一。,49,（5）络铂（乐铂、Lobaplatin）,1）由德国A

17、sta Medica开发的第三代铂化合物。 2）药代动力学特点：静注后在血中以原形存在，1hr后约25与血清蛋白，主要经肾排出。 3）左边基团为1,2二氨甲基环丁烷 ， 右边基团为乳酸基团,50,乐铂特点,5）已在我国上市，批准适应症是：转移性乳腺 癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。,4）剂量限制性毒性是血小板下降，其下降程 度与体内Lobaplatin含量有关，肾毒性、 神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应， 与DDP有不完全交叉耐药,51,三、铂化合物的毒性及 防护,52,（一）、铂化合物的毒性,铂化合物主要毒性反应,（1）肾毒性,（2）胃肠道毒性,（4）神经系统毒性,（5）耳毒性,（3）

18、血液系统毒性,53,三药化疗的毒性比较,54,肾毒性防护,1）水化：用前12小时静滴等渗gs2000ml， 使用当日输等渗盐水或葡萄糖液30003500ml， 并用氯化钾、甘露醇及呋塞米（速尿），尿量 20003000ml/天 可减轻但不能完全防止肾毒性的发生，血清肌酐清除率并非 灵敏的肾功能损害监测指标 2）常规补充钾、镁（ DDP可能引致钾、镁的丢失）,55,肾毒性防护,3）含巯基化合物如氨磷汀(Amifostine）新的细胞保护剂， 用于化疗对肾、骨髓、心脏保护 在II期临床试验中显示具有保护肾功能的效用， 但有一过性低血压副作用 4）硒类衍生物如硒代硫酸钠，对抗肾毒性 目前正处于实验室

19、研究阶段,56,（三）神经系统毒性,1）神经毒性可分为中枢性和周围性 中枢损害为：听力损害、视觉紊乱、 癫痫发作、视乳头水肿、视神经炎 周围性损害：“手套”、“脚袜”样感觉 减退或异常 神经系统损害不能用抗氧化剂DDTC、Amifostine预防或减轻,57,2）L-OHP的剂量限制性毒性为外周神经毒性，主要表现为肢端麻木、感觉异常，对运动神经影响较迟，毒性特点为： a.有剂量蓄积效应； b.在一定的剂量范围是可逆性； c.寒冷诱发或加重神经毒性。,(三)神经系统毒性,58,（1）避免喝冷饮或呼吸冷空气,减少外界刺激, 可减少不良反应的发生率 （2）必要时停药,或间隔使用；用营养神经药 （3）

20、有研究报道输注钙盐或镁盐可改善急性 症状；使用钠通道阻滞药卡马西平和加 巴喷丁可减少毒性的发生,(三)神经系统毒性防护,59,（四）耳毒性,1)DDP治疗可出现累积性、不可逆的听力损伤 常表现为高频部分听力（40008000Hz）下降， 发生率存在很大差异为：3100 总体上，高频听力丧失约占3050 语音听力丧失占1520,60,2) 耳毒性发生的高危因素： a. 铂累积剂量 b. 头颈放疗史 c. 同时使用其它有耳毒性的药物 d. 已发生肾功能损害者 e. 原有听力异常 L-OHP亦有潜在耳毒性,（四）耳毒性,61,增加螺旋器的血氧供应 阻止细胞膜脂质过氧化 减少单位时间内一氧化氮(NO

21、) 的生成 从而减少其神经和细胞毒性,实现对耳蜗的 保护作用,改善听功能。,（四）耳毒性防护,丹参 （活血化瘀）,有研究认为：,62,（五）血液系统毒性,（1）DDP可引致三系减少，但发生几率各有不 同，最常见是贫血、其次为血小板下降， 白细胞降低较轻。 （2）CBP血液毒性强于DDP，所致血小板下降 明显。 (3)奈达铂的骨髓抑制作用低于卡铂 （4）奥沙利铂的血液毒性小。,63,处理：升白细胞及血小板，补血等,（五）血液系统毒性防护,64,（六）胃肠反应,DDP消化道发生率极高，表现： 食欲下降、恶心、腹泻、急或/和迟发性呕吐。 催吐感受器、呕吐中枢兴奋 铂类诱导肠中嗜铬细胞释放5-HT刺激

22、迷走 神经从而激活呕吐中枢。,机制,65,目前已常规在用DDP前预防性使用 HT3拮抗剂（恩丹西酮）激素 极大地减轻了急性呕吐症状， 但对于迟发性呕吐仍缺乏有效手段,（六）胃肠反应防护,66,预期性呕吐 Anticipatory,急性呕吐 Acute,迟发性呕吐 Delayed,化疗,24 hours,突破性呕吐 难治性呕吐,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐,常用的止吐药物及其发展过程,多巴胺受体阻滞剂：甲氧氯普胺，多潘立酮 酚噻嗪类： 异丙嗪

23、、氯丙嗪、奋乃静 肾上腺皮质激素： 抗组胺药（苯海拉明） 5HT3受体拮抗剂：恩丹西酮，格拉司琼，托烷司琼等 NK-1受体拮抗剂：阿瑞吡坦,新一代长效5HT3受体拮抗剂,帕洛诺司琼,不要忘记，补充足够的水及电解质是最好的、最安全的止吐药物之一,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,AE-6,AE-7,MASCC VS NCCN VS ASCO,MASCC VS NCCN VS ASCO,MASCC VS NCCN VS ASCO,四、未上市处于试验阶段的铂类化合物,75,(6)赛特铂（Satraplatin，JM26）,由英国Johnson Matthey公司与施贵宝骨髓联合开发，是第1个进入临床试验的口服铂类化合物。,I期临床发现药动学存在非线形关系，未达到最大耐受剂量即停止研究，剂量限制性毒性为骨髓抑制，没有明显肾、神经、耳毒性。,推荐II期临床剂量为120mg/d5天，每4周重复。,临床研究现况：,1） II期治疗小细胞肺癌有效率31，治疗非小 细胞肺癌17例，1例PR，5例稳定。 2）目前正进行针对耐激素的前列腺癌的III期临床试验。现仍未上市。,(7)WA2114R,日本开发的第2代铂化合物。 药代动力学特点：总铂血浆浓度呈三相衰减，超滤铂呈二相衰减，