药物化学课件_第三章_外周神经系统药物

1、,第三章 外周神经系统药物,神经系统组成,胆碱能药物 肾上腺素能药物,镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药,局部麻醉药,传出神经系统,传出神经系统药物的作用环节,第一节 拟胆碱药,乙酰胆碱：是运动神经、交感神经节前纤维和副交感神经节前节后纤维的化学递质。,乙酰胆碱的生物合成,拟胆碱药,是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。 按作用机制不同分为： 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂,2.胆碱酯类胆碱受体激动剂 乙酰胆碱结构改造,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解

2、或胆碱酯酶催化水解，失去活性。,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代使酯键稳定,构效关系,乙酰基用乙基或苯基取代活性下降。 季铵基部分的N原子是活性必须的，被其他原子取代后活性下降 酯与季铵之间以两个碳原子的长度为最佳 乙基链上位C上的H若要取代可用甲基，延长作用时间，且N样作用大于M样作用。 季铵基上的3个甲基若用较大的烃基取代使激动活性降低，有时甚至转为拮抗作用。,结构中带正电荷的基团是活性所必须的，可以是三甲基季铵结构，也可通过叔胺结构质子化得到 一般在季铵氮原子与末端H之间为5个原子的链（C-C-O-C-C-N）（五原子规则）,由乙酰胆碱结构改造得到胆碱酯类M受体激

3、动剂,胆碱酯类M受体激动剂,胆碱酯类M受体激动剂,氯贝胆碱 Bethanechol chloride ()-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trymethyl-1-propanaminium chloride 临床用途：M胆碱受体激动剂，对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，用于术后腹气胀、尿潴留。,*,Bethanechol的手性,S-异构体的活性大大高于R-异构体,3.生物碱类胆碱受体激动剂,生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物，在体内的活性形式是季铵正离子。 临床用途：缩瞳，治疗青光眼。,Pilocarpine 稳定性,Pilocarp

4、ine衍生物,前药：在眼组织酯酶作用下转化为原药 氨甲酸酯类似物：长效,4.选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline M1/M3受体激动剂 2000年上市，口腔干燥症 占诺美林Xanomeline M1受体激动剂 阿尔茨海默病,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,酶与乙酰胆碱的结合通过三种键： 离子键 氢键 共价键,乙酰胆碱酯酶的结构,乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。 其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成： 酯解部位 阴离子部位

5、疏水性区域,乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE 可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙 酰化酶的水解,游离酶,氨基甲酸酯稳定 使Ach E稳定,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,Neostigmine Bromide的发现,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,溴新斯的明Neostigmine Bromide 3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N, N,

6、 N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流延等，可用阿托品对抗。,*,Neostigmine Bromide的结构特点,Neostigmine Bromide的代谢,口服后主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性,Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,二甲氨基甲酰化酶,酶的复活,Neostigmine Bromide同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Brom

7、ide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,抗胆碱酯酶药,经典的抗胆碱酯酶药：药物本身是AChE的底物（溴新斯的明）。 非经典的抗胆碱酯酶药：不是AChE的底物，在一段时间内占据酶的活性中心，使其不能催化乙酰胆碱水解。（治疗老年痴呆）,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药（不是胆碱酯酶的底物）,他克林 Tacrine,多奈哌齐 Donepezil,卡巴拉汀 Rivastigmine,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,加兰他敏 Galantamine,石杉碱甲 Huperzine A,美曲膦酯 Metrifonate,敌敌畏 Dichlor

8、vos，DDVP,不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,第二节 抗胆碱药,生物碱类M受体拮抗剂 合成M受体拮抗剂 N受体拮抗剂,M受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心率，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂,茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,硫酸

9、阿托品Atropine Sulphate,托品（莨菪醇）,托品酸（莨菪酸）,酯,稳定性（碱性易水解） 代谢 鉴别反应（托品酸Vitali反应）,莨菪酸的特异反应,作用与用途,M受体拮抗剂，具有散瞳、解痉、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克等广泛的药理作用，兴奋中枢神经是其毒副作用（叔胺）。 临床主要用于治疗各种内脏绞痛（胃痛、肠绞痛、肾绞痛）、呼吸道解痉及散瞳。也用于有机磷中毒时的解救。,茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基,中枢作用：东莨菪碱最强，山莨菪碱最弱；樟柳碱弱于阿托品。 氧桥使分子脂溶性增加；羟基使分子极性增加。,Atropine的半合成类似物,季铵盐,短时作用药,Scopolamine

10、的半合成类似物,胃肠道 支气管,M1，M3，长效吸入剂,二、合成M受体拮抗剂1.M受体亚型非选择性拮抗剂,药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂的结构通式,合成M受体拮抗剂的构效关系,1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。,格隆溴铵,合成M受体拮抗剂的构效关系,2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通

11、过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。,丙环定,合成M受体拮抗剂的构效关系,3、X是酯键-COO- 氨基醇酯类 X是-O- 氨基醚类 将X去掉且R3为OH 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺 氨基酰胺类,格隆溴铵（氨基醇酯类）,奥芬那君 （氨基醚类）,丙环定 （氨基醇类）,托特罗定（氨基酚类）,托吡卡胺 （氨基酰胺类）,异丙碘铵（氨基酰胺类）,合成M受体拮抗剂的构效关系,4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环（哌啶：

12、苯海索）。 5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。,溴丙胺太林Propantheline Bromide,N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-2-（9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy）ethyl-2- propanaminium bromide Propantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。,*,理化性质,碱性水解，生成占吨酸（不溶于水）。,Synthe

13、sis of Propantheline Bromide,2.M受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,M受体亚型选择性拮抗剂,奥腾折帕 Otenzepad,喜巴辛 Himbacine,M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞,M受体亚型选择性拮抗剂,索利那辛 Solifenacin,达非那新 Darifenacin,M3 ，尿频、尿失禁,三、N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists,N受体的结构及功能 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动

14、在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,N2受体拮抗剂,神经肌肉阻断剂： 非去极化型肌松药（竞争性肌松药）：与N2受体结合，阻断乙酰胆碱与N2 受体结合及去极化作用。（临床多用） 去极化型肌松药：与N2 受体结合并激动，长时间去极化，阻断神经冲动传递。,去极化型神经肌肉阻断剂,氯,非去极化型神经肌肉阻断剂,生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱：防己科类生物碱，毒性大现少用 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮

15、库溴铵,苯磺阿曲库铵,双季铵结构 非去极化型肌松药，作用强，起效快，维持时间短，不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，安全性好。,泮库溴铵,1，1-(2b,3a,5a,16b,17b)-3，17-双-（乙酰氧基）-雄甾烷-2，16-二基双1-甲基哌啶鎓二溴化物,结构特征及作用,雄甾烷母核 乙酰胆碱结构片断（2个，双季铵结构） 非去极化型肌松药：与乙酰胆碱争夺同一受体，阻止神经冲动时释放的乙酰胆碱对运动终板膜引起的去极化作用，使骨骼肌松弛。 甾类非去极化神经肌肉阻断剂第一个上市的药物。,临床应用,临床用于外科手术麻醉的辅助用药（有利于气管插管）现已取代筒箭毒碱作为临床手术首选药物。,Pancuroni

16、um Bromide的同型药物,维库溴铵 Vecuronium Bromide,罗库溴铵 Rocuronium Bromide,哌库溴铵 Pipecuronium Bromide,瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide,第三节 肾上腺素受体激动剂,20世纪初发现肾上腺素的活性; 1940年代，认识到去甲肾上腺素是交感神经系统末稍真正的神经递质。,去甲肾上腺素的生物合成与代谢,去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢所释放的主要递质，末梢内的含量约为细胞体内的3300倍。 去甲肾上腺素与肾上腺素和或受体可逆结合，激发生化级联反应，产生效应器细胞的生理效应。,去甲肾上腺素（norepinep

17、hrine，NE）、多巴胺和肾上腺素的生物合成,酪氨酸,多巴,多巴胺,NE的代谢,AR:醛还原酶 AD：醛脱氢酶,一、拟肾上腺素药物,拟肾上腺素药（Adrenergic drugs）是一类使交感神经兴奋，产生肾上腺素样作用的药物 由于化学结构均为胺类，而且部分药物又具有儿茶酚（1，2-苯二酚）的结构，故又称为拟交感胺或儿茶酚胺。 大部分药物是通过兴奋肾上腺能受体而产生作用,肾上腺素受体的结构与分类,1948年将肾上腺素能受体分为-受体和-受体； a受体： a1（a1A，a1B，a1D） a2（a2A，a2B，a2C） b受体： b1， b2， b3,肾上腺素受体激动剂临床用途 adrenerg

18、ic receptor agonists,a1受体激动剂：升高血压和抗休克 a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 中枢a2受体激动剂：降血压 b1受体激动剂：强心和抗休克 b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产 b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症,肾上腺素受体激动剂,根据对受体的选择性： 和受体激动剂 受体激动剂 ：1受体激动剂；2受体激动剂；1和2受体激动剂 受体激动剂 ：1受体激动剂；2受体激动剂；1、2受体激动剂,和b受体激动剂,肾上腺素 Epinephrine,麻黄碱 Ephedrine,

19、苯丙醇胺 Phenylpropanolamine,多巴胺 Dopamine,1和2受体激动剂,去甲肾上腺素 Norepinephrine,间羟胺 Metaraminol,四氢唑啉 Tetrahydrozoline,噻洛唑啉 Xylometazoline,1受体激动剂,去氧肾上腺素 Phenylephrine,甲氧明 Methoxamine,昔奈福林 Synephrine,去甲苯福林 Norfenefrine,2-受体激动剂,羟甲唑啉 Oxymetazoline（外周）,可乐定 Clonidine（中枢）,甲基多巴 Methyldopa（中枢）,胍法新 Guanfacine（中枢）,和受体激动剂

20、1肾上腺素 Epinephrine,(R)-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚 4-(1R)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl-1,2-benzenediol) 又名副肾碱,*,结构特征,骨架：-苯乙胺 有-羟基 -碳为R构型 分子中有手性碳：R构型左旋体活性高。,理化性质,易溶于无机酸或氢氧化钠溶液，在氨溶液或碳酸钠溶液中不溶。 邻苯二酚结构：易氧化，生成红色的肾上腺素红，继而成棕色多聚体。 在酸性（PH4）溶液中易发生消旋化而活性下降。,Epinephrine的易氧化性,肾上腺素红,多聚体,Epinephrine的合成：手性拆分,酒石酸拆分,作用及

21、临床用途,激动及受体 使心肌收缩力加强，心率加快，使皮肤、粘膜及内脏小血管收缩，但冠状血管和骨骼肌血管则扩张。 松弛支气管和胃肠道平滑肌 临床用于抢救心脏骤停、过敏性休克和支气管哮喘，还可制止鼻粘膜和牙龈出血。,肾上腺素能受体激动剂口服问题和注射剂的应用问题,剂型：盐酸盐或酒石酸盐注射剂 给药途径：静脉注射。 原因：肾上腺素受体激动剂具有酸碱两性，易在胃肠道解离，不易吸收，而且在肠道中能迅速被碱性肠液所破坏，故口服无效。,Epinephrine的前药,地匹福林 Dipivefrin： 稳定性增强 透膜吸收改善 作用时间延长 治疗开角型青光眼,2麻黄碱 Ephedrine,从几种麻黄属植物分离出

22、来的天然产物； 1887年从中国草药麻黄中分离并结晶出纯的麻黄碱，1930年应用于临床，早于去甲肾上腺素和肾上腺素,Ephedrine的特点,属于混合作用型药物 苯环上不带有酚羟基，极性较儿茶酚胺类小，较易通过血脑屏障进入中枢神经系统，具有较强的中枢兴奋作用；且不受COMT的影响，稳定性增强，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，口服有效。 -碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。 有两个手性中心,临床用途,用于支气管哮喘、过敏性反应、低血压及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞等的治疗。 用量过大或长期连

23、续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应。,Ephedrine的立体异构体,（-）Ephedrine的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。 -碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。,麻黄碱容易进入中枢神经系统，具有较强的中枢兴奋作用。 麻黄碱、伪麻黄碱及其类似物如去氧麻黄碱（冰毒）和二亚甲基双氧安非他明及其类似物（统称摇头丸），国家按第一类精神药品进行管理。,二、2受体激动剂可乐定（clonidine hydrochloride）,

24、可乐定为2-氨基咪唑啉类2受体激动剂，在生理pH条件下有相当一部分未被离子化，易于进入中枢神经系统，作用于中枢2受体。 临床用途：用于治疗中度高血压，对原发性高血压疗效较好。还具有中枢镇静和镇痛作用，可治疗多动症及用于阿片成瘾者的戒毒。因其能降低眼压，也用于治疗开角型青光眼。,三、选择性b受体激动剂,b1-和b2-受体激动剂：平喘的同时带来心脏毒性，副反应大 b1-受体激动剂：强心药 b2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。 N上取代基对a-和b-受体效应的相对强弱有显著影响。使b-效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。,1.选择性b1受体激动剂多巴酚丁胺 Dobuta

25、mine,S(-)：1、b1-受体激动剂 R(+)：1-受体阻断剂，弱b1-受体激动活性 外消旋体：b1-激动效应。 Dobutamine易被COMT代谢失活，作用时间短，不能口服。 强心药，主要用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭。,2.选择性b2受体激动剂,沙丁胺醇 Salbutamol,马布特罗 Mabuterol,瑞普特罗 Reproterol,利托君 Ritodrine,b2-受体激动剂前药,比托特罗 Bitolterol,可尔特罗 Colterol,选择性2受体激动剂 沙丁胺醇 Salbutamol,沙丁胺醇 Salbutamol,不易被硫酸酯酶和儿茶酚-O-甲

26、基转移酶破坏，故口服有效，作用持续时间较长； 支气管平滑肌的2 -激动剂，选择性兴奋2受体，有较强的支气管扩张作用，作用持续时间较长 ； 防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和支气管痉挛,盐酸克仑特罗（瘦肉精）,强效的选择性2受体激动剂，其松弛支气管平滑肌作用强而持久。现严禁作饲料添加剂。,儿茶酚氧位甲基转移酶,#,四、肾上腺素受体激动剂的构效关系,第四节 组胺H1受体拮抗剂 Antiallergic Drugs,组胺广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物内，为自身活性物质。在动物体内，组胺的合成是组胺酸经组胺酸脱羧酶脱羧而得。,组胺的生物合成,组胺在动物体内是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息

27、，参与一系列复杂的生理过程。通常组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中，当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时，肥大细胞的细胞膜改变，使组胺释放进入细胞间液体中。,组胺的释放则依赖于a2+和 GTP 的存在。,组胺的结构,组胺的化学名称为：4（5）-（2-氨乙基）咪唑 组胺有互变异构体: a 和 b,在组胺三个氮原子中： 称为；称为；侧链称为,组胺通常以离子型或非离子型的互变异构体混合物存在。,组胺受体,H1受体，主要分布在支气管、胃肠道和泌尿生殖道平滑肌、血管平滑肌、血管内皮细胞等处； 组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生

28、局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难。 H2受体，主要分布在胃、十二指肠细胞壁等处； 组胺激动H2受体使胃酸和胃蛋白酶分泌增加。 H3受体，主要分布在中枢神经系统、消化道、呼吸道、血管和心脏等处； 组胺激动H3受体可反馈抑制组胺的合成和释放，还抑制NE、Ach和神经肽的释放，调节中枢神经系统、消化系统等的活动。 H4受体，分布于小肠、脾、甲状腺和免疫活性细胞，可能具有免疫调节功能。,抗组胺药,组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药 组胺受体拮抗剂,组胺H1受体拮抗剂,组胺H2受体拮抗剂,H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺的H1效应，临床主要用于皮肤粘膜变态反应疾

29、病，某些品种还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防偏头痛等。,1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物,抗过敏药,H1受体拮抗剂,分类,经典的H1受体拮抗剂（第一代抗组胺药） 非镇静性H1受体拮抗剂（第二代抗组胺药）,H1受体拮抗剂的发展,第一代H1受体拮抗剂：疗效确切、口服吸收快。 副作用： 脂溶性较高，易透过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用（嗜睡）。 选择性不强，有抗肾上腺素、抗5-HT、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用（胃肠功能障碍、口渴、尿多）。,20 世纪80 年代后上市的第二代抗组胺药：对H1 受体选择性高、无镇静作用。,H1受体拮抗剂的化学结构类型,氨基醚类（X

30、=CHO） 乙二胺类（X=N） 哌嗪类 丙胺类（X=CH） 三环类 哌啶类,设计思想,从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有： 与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链,H1受体拮抗剂的基本化学结构,1、乙二胺类,（安体根，芬苯扎胺）,临床常用药,一、经典的H1受体拮抗剂,乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效,特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏,1、乙二胺类,抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。,2、氨基醚类（X=CHO）,苯茶海明,茶苯海明 抗晕动病,第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中

31、枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。,结构修饰 （1）苯环对位引入取代基,（2）吡啶代替苯环,（3）氨基置于环中,活性大于苯海拉明,这是氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药（第二代抗组胺药），作用强，起效快，服用30min后即起效，可持续12h，具显著的止痒作用。 由于其对外周H1受体有较高的选择性，故中枢副作用小。,氯马斯汀,临床用其富马酸盐治疗过敏性鼻炎 、荨麻疹等。其RR体和RS体活性最强，SR体次之，SS体的活性最弱。说明与苯环相连碳原子的立体化学对其活性影响较大。七元环类似物司他斯汀作用特点相似。,3、丙胺类（X=CH）,3、丙胺类,与乙二胺

32、类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。,马来酸氯苯那敏,N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐。又名扑尔敏 活性 ：S-（+）R-（-）。扑尔敏为消旋体。,*,临床用途,抗组胺作用较强、用量少、副作用小，适用于小儿。 主要用于过敏性鼻炎、皮肤黏膜的过敏、荨麻疹、血管舒张性鼻炎、花粉症、接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。 副作用：嗜睡、口渴、多尿等。,活性E型（反式）异构体大大高于Z型（順式）异构体 E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍,结构改造,烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇

33、静作用。,阿伐斯汀,4、三环类,当X=N ，Y=S时，为吩噻嗪类,当X=C ，Y=S时，为噻吨类,当Y被生物电子等排体-CH=CH-置换 X被C置换,盐酸赛庚啶,典型药,1-甲基-4-(5H-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基)哌啶 盐酸盐倍半水合物,Cyproheptadine Hydrochloride,(4-(5H-Dibenzoa,dcyclohepten-5-ylidene)-1-methylpiperidine Hydrochloride sesquihydrate),化学命名,1,2,3,4,5,a,d,5,4,3,2,1,6,9,三环类抗组胺药,结构特点,较强的H1受体拮抗作用 并

34、具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用 适用于过敏性疾病，荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它 可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。,作用与用途,代谢途径,季铵葡萄糖醛酸甙,芳环羟基化,N-去甲基化,人体内,主要代谢产物,当为杂环时的杂环氧化,盐酸赛庚啶,噻吩环,二、非镇静H1受体拮抗剂1.三环类氯雷他定Loratadine,4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并5,6环庚烷1,2-b吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯,作用,为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。,2.哌嗪类非镇静H1受体拮抗剂,用Ar(Ar)CHN-代替乙二胺类的ArCH2(Ar)N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸