可靠的疗效 成功的经验.ppt

1、可靠的疗效 成功的经验 Reliable Efficacy Successful experience,泰能 (亚胺培南/西司他丁),泰能(亚胺培南/西司他丁)： 可靠的疗效，成功的经验,亚胺培南/美罗培南仿制品研究,仿制品来自 泰国、中国、台湾、韩国、印度,目前，10个亚胺培南和2个美罗培南仿制品正在研究中, 膜过滤方法 皮肤视窗模型,结果未发表 撰稿中,Imipenem,Cilastatin inhibitor of renal enzyme, dehydropeptidase-I,膜过滤研究: 双盲,操作：层流净化罩中 抗生素粉剂 500 mg/安瓿 溶于100 ml去矿物质无颗粒水中

2、用 0.8 m的醋酸纤维过滤器4 mm 过滤 3安瓿相同的制品使用同一个过滤器过滤,光学显微镜观察 扫描电镜SEM X-射线能量色散分析EDAX,每个抗生素9安瓿 i.e. 3 x 3 过滤器 = 3 份过滤品,control filter,filter 24,filter 34,filter 44,Ramzan Rangoonwala PhD,Tienam,Elmar Stender PhD,Functional Capillary Density FCD following ischaemia / reperfusion I/R,FCD % of baseline values,A B C

3、 D E F,FCD % of post-ischemic values, , p 0.001, p 0.01,FCD after antibiotic injection % of post-ischemic values,A B C D E F,4. 小结 和 进一步研究方向,“受损微循环” 体内模型,cj kirkpatrick,Is there a problem ?,Yes, there is !,小结., 仿制品带来广泛的质量标准, 许多仿制品含有大量的颗粒性杂质, 实验证据有力证实静脉内颗粒加剧微循环障碍, 重症监护病人应杜绝仿制药,只使用“金标准”制剂,Kirkpatrick

4、CJ 7: 52-57,Kirkpatrick CJ et al. Crit Care 4: 166-173,泰能(亚胺培南/西司他丁)： 可靠的疗效，成功的经验,11. Basoli A, et al. Scand J Infect Dis. 1997;29(5):503-8.,一项287例腹腔感染患者参与的临床研究结果显示： 泰能(亚胺培南/西司他丁)：1.5g/天 比美罗培南3g/天退热更快11,G,3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0,p = 0.046,n=101,n=100,1.83天,2.46天,泰能 1.5g/天 (亚胺培南/西司他丁),美罗培南 3g/天,研究设

5、计： G.一项开放、前瞻、随机、平行多中心研究，对泰能（亚胺培南/西司他丁）1.5g/天和美罗培南3.0g/天治疗腹腔感染的疗效和耐受性进行了比较。共有287例患者入选，共对两组201例患者进行了评价。对临床和细菌学结果，以及临床和实验室不良反应进行了评价。临床结果分为治愈、失败、继发失败。主要研究终点为感染清除率和临床治愈率。,平 均 退 热 时 间 (天),p = 0.019,n=101,n=100,6.7天,7.2天,泰能 1.5g/天 (亚胺培南/西司他丁),美罗培南 3g/天,研究设计： G.一项开放、前瞻、随机、平行多中心研究，对泰能（亚胺培南/西司他丁）1.5g/天和美罗培南3.

6、0g/天治疗腹腔感染的疗效和耐受性进行了比较。共有287例患者入选，共对两组201例患者进行了评价。对临床和细菌学结果，以及临床和实验室不良反应进行了评价。临床结果分为治愈、失败、继发失败。主要研究终点为感染清除率和临床治愈率。,11. Basoli A, et al. Scand J Infect Dis. 1997;29(5):503-8.,平 均 疗 程 (天),8 6 4 2 0,一项287例腹腔感染患者参与的临床研究结果显示： 泰能(亚胺培南/西司他丁)：1.5g/天 比美罗培南3g/天平均疗程更短11,G,肖扬,蒋祖军,肖浩文,等. 中国实用内科杂志;2008;28(6):468-

7、470.,一项83例血液肿瘤中性粒细胞缺乏伴发热患者参与的临床研究结果显示： 泰能(亚胺培南/西司他丁)：2g/天 比美罗培南3g/天退热更快,3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0,p = 0.002,n=33,n=29,1.8天,3.3天,泰能 2g/天 (亚胺培南/西司他丁),美罗培南 3g/天,研究设计： 一项单盲、随机对照研究，对泰能（亚胺培南/西司他丁钠盐）2g/天和美罗培南3g/天治疗血液肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和耐受性进行了比较。共有83例患者入选。对临床和细菌学结果，以及临床和实验室不良反应进行了评价。临床结果分为治愈、失败、继发失败。主要研究终

8、点为感染清除率和临床治愈率。,平 均 退 热 时 间 (天),肖扬,蒋祖军,肖浩文,等. 中国实用内科杂志;2008;28(6):468-470.,8 6 4 2 0,p = 0.038,n=33,n=29,6.1天,7.5天,泰能 2g/天 (亚胺培南/西司他丁),美罗培南 3g/天,研究设计： 一项单盲、随机对照研究，对泰能（亚胺培南/西司他丁）2g/天和美罗培南3g/天治疗血液肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和耐受性进行了比较。共有83例患者入选。对临床和细菌学结果，以及临床和实验室不良反应进行了评价。临床结果分为治愈、失败、继发失败。主要研究终点为感染清除率和临床治愈率。,平 均 疗

9、 程 (天),一项83例血液肿瘤中性粒细胞缺乏伴发热患者参与的临床研究结果显示： 泰能(亚胺培南/西司他丁)：2g/天 比美罗培南3g/天平均疗程更短,泰能(亚胺培南/西司他丁)： 可靠的疗效，成功的经验,19,-内酰胺类在肺泡上皮衬液（ELF）的浓度,药 物 剂量 途径 血清(mg/L) ELF(mg/L) 穿透率% 头孢他定 1克 IM 39.89 2.71 7 头孢吡肟 1克 IV 40.4 3.4 8 亚胺培南 1克 IV 19.01.1 24.151.41 127 美罗培南 1克 IV 25.98 7.07 27,M.Cazzola, Eur Respir Mon, 2004, VO

10、L 9; NUMB 28, pages 13-44,ELF: epithelial lining fluid,静脉输注1g泰能后亚胺培南的组织和体液浓度亚胺培南具有良好的组织浓度,Data on file, MSD Clinical and Laboratory Standards Institute: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Sixteenth Informational Supplement.,大肠杆菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌属最低抑菌浓度(MIC)分界值：4g/mL,泰能(亚胺培南/西

11、司他丁)： 可靠的疗效，成功的经验,铜绿假单胞菌的耐药机制一：膜孔蛋白,Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,亚胺培南 和 美罗培南 在此进入,外膜,外周胞质,细胞质膜,膜孔蛋白,Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,美罗培南被 外排泵排出， 而亚胺培南 未被排出,外排泵 排出通道 (OprM),外膜,外周胞质,内层脂蛋白 (Mex A),细胞质膜,外排泵 (Mex B

12、),铜绿假单胞菌的耐药机制二：外排泵,膜孔蛋白 膜孔蛋白OprD缺失可导致细菌对亚胺培南耐药和对美罗培南的敏感性降低11,11. Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640. 12. Masuda N, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44(12):3322-7. 13. Ziha-Zarifi I, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43(2):287-91. 14. Khler T, et al. Antimicrob Agents Chemot

13、her. 1999;43(2):424-7. 15. Rodloff AC, et al. J Antimicrob Chemother. 2006;58(5):916-29.,泰能(亚胺培南/西司他丁)： 对铜绿假单胞菌交叉耐药的可能性低,外排泵 美罗培南是外排泵的底物11-13，体外研究表明外排泵可导致铜绿假单胞菌对美罗培南耐药11,13,14 外排系统可导致铜绿假单胞菌对其他抗菌药物诸如氟喹诺酮类、青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类以及磺胺类药物的交叉耐药11 外排系统的过度表达可很快使氟喹诺酮类以及大部分内酰胺类药物对铜绿假单胞菌无效15,泰能(亚胺培南/西司他丁)： 可靠的疗效，成功的

14、经验,一项健康志愿者参与的开放式、随机、交叉、单剂量研究显示， 相同剂量下，泰能(亚胺培南/西司他丁)比美罗培南的药-时曲线下面积(AUC)高出36.3%,6. Dreetz M et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:105-109.,亚胺培南/西司他丁,美罗培南,时间 (小时),静脉注射1000 mg亚胺培南/西司他丁(n=12)或 美罗培南 (n=12)后，二者的血浆浓度,1g药物30min内静滴，泰能 (亚胺培南)与美罗培南的药-时曲线下面积(AUC)有统计学差异(P0.05)，比美罗培南高出36.3%6,B,研究设计： B. 一项12位健

15、康男性志愿者参与的开放式、随机、交叉、单剂量研究， 分别接受1000 mg泰能(亚胺培南/ /西司他丁)或1000 mg美罗培南静脉注射。主要研究终点是血浆浓度。,血 浆 浓 度 (mg/L),7. Novelli A et al. Clin Pharmacokin 2005; 44: 539-549.,一项20名因脓毒血症入住ICU需要进行抗菌治疗的多中心、随机非盲研究显示， 泰能(亚胺培南/西司他丁) 对铜绿假单胞菌 的TMIC值与美罗培南相似,研究设计： C.一项20名因脓毒血症入住ICU需进行抗菌治疗的患者进行的单中心、随机、非盲研究。对静脉给予泰能 (亚胺培南/ /西司他丁)1g和美

16、罗培南1g后药代动力学情况进行了研究进行了研究，给药时间超过30分钟。主要研究在终点是血清和尿液药物浓度。,亚胺培南/西司他丁1g,美罗培南1g,时间（小时）,时间（小时）,n=10 MIC90=90%试验菌株的最小抑菌浓度,n=10 MIC90=90%试验菌株的最小抑菌浓度,MIC90 铜绿假单胞菌 8-16,MIC90 铜绿假单胞菌 2-8,血 清 浓 度 (mg/L),血 清 浓 度 (mg/L),7. Novelli A et al. Clin Pharmacokin 2005; 44: 539-549.,研究设计： C.一项20名因脓毒血症入住ICU需进行抗菌治疗的患者进行的单中心、

17、随机、非盲研究。对静脉给予泰能 (亚胺培南/ /西司他丁)1g和美罗培南1g后药代动力学情况进行了研究进行了研究，给药时间超过30分钟。主要研究在终点是血清和尿液药物浓度。,亚胺培南/西司他丁1g,美罗培南1g,时间（小时）,时间（小时）,n=10 MIC90=90%试验菌株的最小抑菌浓度,n=10 MIC90=90%试验菌株的最小抑菌浓度,MIC90 不动杆菌属 4-16,MIC90 不动杆菌属 2-16,血 清 浓 度 (mg/L),一项20名因脓毒血症入住ICU需要进行抗菌治疗的多中心、随机非盲研究显示， 泰能(亚胺培南/西司他丁) 对不动杆菌的TMIC值 大于美罗培南,血 清 浓 度

18、(mg/L),泰能(亚胺培南/西司他丁)： 可靠的疗效，成功的经验,泰能 (亚胺培南)诱导内毒素释放量比美罗培南低3倍(50倍MIC)和4倍(5倍MIC),内毒素 (EU/ml),1000 750 500 250 0,5x MIC,美罗培南,头孢他啶,对照,亚胺培南,0 4 8,Norimatsu M et al. J Infect Dis 1998;177:1302-1307.,一项体外研究结果显示： 泰能(亚胺培南/西司他丁)：比美罗培南诱导内毒素释放量低,1000 750 500 250 0,50 x MIC,0 4 8,对照,头孢他啶,美罗培南,亚胺培南,内毒素 (EU/ml),感染性

19、疾病治疗中抗生素诱导的内毒素释放,内毒素是革兰阴性菌细胞壁外膜上的脂多糖成分，是革兰阴性菌的主要抗原性及致病性成分 少量内毒素可诱导机体生成保护因子增强免疫，大量内毒素则可刺激多种炎性介质释放，引发各种病理反应，甚至诱发全身炎性反应综合征、感染性休克及多器官功能衰竭等严重病理状态 许多抗生素尤其是-内酰胺类抗生素在杀死细菌的同时，也能促使内毒素从细胞膜上释放出来,Lepper PM, et al. Intensive Care Med, 2002;28(7):824-833. Holzheimer RG. J Chemother, 2001;13(1):159,泰能(亚胺培南/西司他丁)： 可

20、靠的疗效，成功的经验,一项体外研究结果显示： 亚胺培南的最初1小时内杀菌能力较美罗培南强9,E,9. Matsuda K, Inoue M. Jpn J Antibiot. 2000;53(12):667-71.,亚胺培南 阿米卡星,时间（小时）,细菌浓度下降百分比（%）,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100,头孢他啶 美罗培南,帕尼培南,研究设计： E. 这项研究使用头孢烯类药物头孢他啶，碳氢霉烯类药物亚胺培南、帕尼培南、美罗培南，氨基糖苷类药物阿米卡星，对其初期（1小时内）杀菌能力进行了对比。初始杀菌活性是指加入抗生素1小时后，初始细菌细胞浓度(106个细胞/m

21、l)下降的百分数。,一项体外研究显示，亚胺培南最初杀菌速度比美罗培南更快,当药物浓度在MIC以上时，经亚胺培南作用后，细菌数量下降快（图示箭头），表明杀菌速度快10,E,10. White R, Friedrich L, Burgess D, et al. 1996;40(4):904-8.,时间（小时）,Log10 Colony Count(CFU/ml),亚胺培南 32 倍 MIC (64 mg/ml); 美罗培南 32 倍 MIC(8 mg/ml); 对照组.,0 4 8 12 16 20 24,11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1,研究设计： E.这项研究比较了亚胺培喃和美罗

22、培喃对27853 绿脓杆菌的MIC-MBC试验和杀伤时间。对浓度/MIC 比率范围从MIC的0.0625倍到32倍都进行了研究。对杀伤率和杀菌曲线下面积（AUKC）进行了计算，杀伤率指99.9的倍增时间。,根据5000个病人的药代动力学资料和MYSTIC Surveillance研究的MIC值(由Sentrydata 2002审核)，采用蒙特卡罗 (Monte Carlo)模拟法计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围(% t MIC) *引起医院内血行性感染的指标病原菌株中排除肠球菌,对于杀菌效果反应的目标达成率 (70% tMIC) 泰能(亚胺培南/西司他丁)0.5g q6h 99.1% 泰能(亚胺培南/西司他丁)1g q8h 98.0