β内酰胺类抗生素课件.ppt

1、 内酰胺类抗生素,概述,是一类最常用的抗菌药物，它们的化学结构中均有-内酰胺环，作用机制都是抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成，按化学结构分为： 青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类抗生素 -内酰胺酶抑制剂, 内 酰胺环,抗菌作用机制,（1）作用于青霉素结合蛋白（penicillin-binding proteins, PBPs）, 抑制细菌细胞壁的合成 （2）借助细菌的自溶酶,细胞壁,外膜,糖 肽,细胞膜,膜间隙,PBPs的作用,葡萄球菌,给药后的葡萄球菌,细菌耐药机制,产生水解酶：内酰胺酶 与药物结合（陷井机制） 改变PBPs 改变菌膜的通透性 增强药物外排 缺乏自溶酶, 改变菌膜通透性,革兰阳

2、性菌的细胞壁对于-内酰胺类抗生素可以通透，而有些革兰阴性菌的外膜对于某些-内酰胺类抗生素不易通过，产生非特异性低水平耐药。 敏感革兰阴性菌的耐药主要是改变跨膜通道孔蛋白结构性质使结合力降低，以及减少跨膜通道孔蛋白的数量甚至使之消失来实现。,-内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体 大 肠 杆 菌 OmpF丢失 耐药, 增强药物外排,细菌胞膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由三组分组成 转运子：负责将药物泵出 外膜蛋白：药物泵出的通道 附加蛋白：负责将药物由转运子传递给外膜蛋白 细菌通过主动外排药物，形成了低水平非特异性、多重性耐药。如大肠埃希菌、金葡菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌等, 与

3、药物牢固结合 （牵制机制）,-内酰胺酶某些耐酶-内酰胺类抗生素迅速结合 （广谱青霉素、2，3代头孢菌素） 形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合，发挥抗菌作用,产生水解酶(-内酰胺酶)最常见机制,-内酰胺酶是耐-内酰胺抗生素细菌产生的一类能使药物结构中的-内酰胺环水解裂开，失去活性的酶 是随着-内酰胺类抗生素的更新换代过程中，逐渐诱导细菌产生的 目前按照酶作用的底物不同、是否被酶抑制剂抑制分为4大类11小类, 靶位结构改变（PBPs）,可发生结构改变，或者合成量增加，或产生新的PBPs，使与-内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用 PBP的质：耐甲氧西林金葡菌具有多重耐药性就是与产生新

4、的PBP2，使PBPs的合成增加，与药物亲和力下降有关高度耐药 PBP的量：增加 低、中度耐药, 缺少自溶酶,当-内酰胺类抗生素的杀菌作用下降或仅有抑菌作用使，原因之一就是细菌缺少了自溶酶。 如金黄色葡萄球菌对青霉素、头孢菌素的耐药,青霉素类,分类： 窄谱青霉素：青霉素、青霉素 耐酶青霉素：甲氧西林、氯唑西林 广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：羧苄西林、哌拉西林 抗革兰阴性菌青霉素：美西林、匹美西林,青霉素,【来源及化学】 来自于青霉菌培养液 为一有机酸，常用其钠盐或钾盐 溶于水后，极不稳定 不耐酸、碱、热,体内过程,po：无效 im：吸收快而完全，30 min达血药浓

5、度峰值，t1/2 0.5 h 主要分布于细胞外液、关节腔、浆膜腔、间质液、胎盘、肝、肾、肺、横纹肌、关节液、淋巴液等,体内过程,脂溶性低，进入细胞内、房水、脑脊液较少。以原形从肾小管分泌（90）及肾小球滤过（10）而消除 4. 长效制剂：缓慢吸收，作用持久 普鲁卡因青霉素：40万U，维持 24 h； 苄星青霉素，120万U，维持15天,抗菌作用,革兰阳性球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐药金黄色葡萄球菌 革兰阳性杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、牙胞杆菌 革兰阴性球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 少数革兰阴性杆菌：流感杆菌 螺旋体、放线杆菌：梅毒螺旋体、钩端螺旋体,临床应用,作为治疗敏感的革兰阳

6、性球菌、革兰阴性球菌和螺旋体所致感染的首选药 如溶血性链球菌引起的咽炎、猩红热 草绿色链球菌引起的心内膜炎 肺炎球菌引起的大叶性肺炎、中耳炎 脑膜炎球菌引起的脑膜炎 钩端螺旋体、梅毒、回归热的治疗 革兰阳性杆菌引起的感染：破伤风杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌，使用青霉素G同时要使用抗毒素血清,不良反应,变态反应 轻：皮疹、血清病 重：过敏性休克。发生率0.4 -1.0 /万 死亡率0.1 /万,不良反应,过敏性休克的临床症状 （1）呼吸道阻塞症状 （2）循环障碍 （3）中枢神经系统症状,不良反应,预防措施： 详细询问过敏史 避免滥用和局部用药 避免在饥饿时注射青霉素 准备好抢救用的药品和器材 皮试

7、注射液需临用现配 注射后观察30min,不良反应,过敏性休克的抢救原则： （1）取头低仰卧位 （2）皮下或肌内注射0.1%肾上腺素 （3）静脉输液 （4）静脉注射可的松 （5）有呼吸困难者，可静脉注射氨茶碱 （6）血管性喉头水肿者，给予抗过敏药，重者需行气管切开 （7）保温，注意维护呼吸、循环功能,不良反应,赫氏反应（Herxhimer reaction）：应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热或炭疽等感染时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等症状可能是大量病原体被杀死后释放的物质所引起的 其他不良反应： 局部疼痛、红肿、硬结 对大脑皮层产生直接刺激作用

8、 鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状 水、电解质紊乱,半合成青霉素,口服不耐酶青霉素：青霉素V为代表 抗菌作用：抗菌谱与青霉素相似，但抗菌作用不及青霉素 体内过程：耐酸、口服吸收良好是其优点 临床应用：革兰阳性球菌引起的轻度感染 不良反应：过敏反应，胃肠道反应,耐酶青霉素,甲氧西林（methicillin） 苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林（cloxacillin） 抗菌作用：突出特点是对耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌有具有强大作用，但对革兰阳性菌的作用不如青霉素G 共同特点：耐酸、耐酶 体内过程：可口服，主要以原形经肾排泄 临床应用：治疗耐药金葡菌感染,广谱青霉素,此类药物可穿透革兰阴性菌

9、的外膜，并对革兰阴性菌的PBPS有较强亲和力，除了作用于革兰阳性菌外，对革兰阴性菌也有杀灭作用 特点：广谱 耐酸、不耐酶,广谱青霉素,（1）氨苄西林（ampicillin）：对肠球菌作用优于青霉素G，对革兰阴性菌（如伤寒、副伤寒）有较强的作用。 （2）阿莫西林（amoxicillin）：口服吸收良好，敏感菌所致的下呼吸道感染 （3）匹氨西林、海他西林等,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,特点：广谱、不耐酸、不耐酶、但对铜绿假单胞菌有效 代表药：羧苄西林、磺苄西林、呋苄西林等 临床应用：铜绿假单胞菌所致的感染,抗革兰阴性杆菌青霉素,美西林、替莫西林、匹美西林 对革兰阴性杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，

10、对革兰阳性菌作用弱 为抑菌药,第二节 头孢菌素类,此类药物的作用机制与青霉素相同，具有抗菌谱广、杀菌力强，对-内酰胺酶稳定，不易发生过敏性休克等优点,头孢菌素的结构,头孢菌素,第一代：头孢噻吩、头孢氨苄、 头孢唑啉、头孢拉定 第二代：头孢呋辛、头孢孟多 第三代：头孢他定、头孢曲松、 头孢噻肟、头孢唑酮 第四代：头孢匹罗、头孢吡肟,体内过程,口服、注射给药 能透入各种组织，第三代多能分布至前列腺、眼房水和胆汁中，并可透过血脑屏障，在脑脊液中达到有效浓度 肝、肾排泄,头孢菌素,对革兰阳性菌作用越来越弱 对革兰阴性菌作用越来越强 对绿脓杆菌和厌氧菌作用从无到有 对-内酰胺酶越来越稳定 肾脏毒性越来越

11、小 注意：第四代对革兰阳性、阴性菌均有高效,头孢菌素应用,第一代：治疗敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤及软组织感染 第二代：治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染 第三代：用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染的的治疗，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染 第四代：治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染,不良反应,不良反应较少 过敏反应 胃肠道反应 静脉炎 肾毒性 出血倾向,第一代,第二代,第三代,第四代,G,G,厌氧菌,铜绿假单胞菌,对-内酰胺酶的稳定性,肾毒性,临床应用,第三节 非典型-内酰胺类,碳青酶烯类 头霉素类 碳头孢烯类和氧头孢烯类 单环-内酰

12、胺类抗生素 -内酰胺酶抑制药,碳青酶烯类,C,亚胺培南（imipenem）,抗菌谱广：多数G、G的需氧菌、厌氧菌。包括耐药金葡菌、绿脓杆菌 抗菌力强 耐药性少：与其他药无交叉耐药性 高效，粒细胞缺乏病合并感染患者往往有效。 不良反应轻,头霉素类,甲氧基,头孢西丁(cefoxitin),特点：1、抗菌谱，抗菌活性与第二代头孢菌类似， G+菌作用第1代头孢。 对厌氧菌（包括脆弱类杆菌）有效，绿脓 杆菌无效。 2、-内酰胺酶稳定性高。 应用： 盆腔、妇科、腹腔等厌氧/需氧菌混合感染,氧头孢烯类,O,拉氧头孢（latamoxef）,拉氧头孢（latamoxef） 特点：1、抗菌谱，抗菌活性与第三代头孢

13、菌类似， 2、-内酰胺酶稳定性极高。 应用： 尿路、呼吸道、妇科、胆道感染及脑膜炎、败血症,单环内酰胺类,氨曲南（aztreonam） 特点： 对菌有强大的抗菌作用，对菌、厌氧菌作用弱 耐酶、低毒 应用： 用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌和铜绿假单胞菌等所致的下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗,-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（clavulanic） 舒巴坦（sulbactam） 他唑巴坦（tazobactam）,内酰胺类抗生素的复方制剂 广谱青霉素与内酰胺酶抑制药：氨苄西林和舒巴坦 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素与内酰胺酶抑制药：哌拉西林和他巴唑坦 第三代头孢菌素与内酰胺酶抑制药：头孢哌酮与舒巴坦 碳青霉烯类与肾脱氢肽酶抑制剂：亚胺培南与西司他丁 碳青霉烯类与氨基酸衍生物：帕尼培南与倍他米隆 广谱青霉素与耐酶青霉素：氨苄西林与氯唑西林,大纲,1.青霉素类 （1）青霉