15 缩合反应.ppt

1、第十五章 缩合反应（1）,复习：烯醇负离子及其部分反应,烯醇负离子,醛、酮,酯,复习：几类烯醇负离子的反应,氕氘交换,-卤代,醇醛缩合,亲核试剂,本章将介绍的几类烯醇负离子的反应,烷基化,酰基化,共轭加成 (Michael加成),醛、酮或酯,酯的酰基化酯缩合反应,Claisen （酯）缩合（两个相同酯之间的缩合）,b-羰基酯 （1,3-二羰基类化合物）,其它常用碱 NaH, NaNH2, LDA, Ph3CNa, t-BuOK （弱亲核性强碱）,碱 用 量对反应的影响 催 化 量： 反应可逆 大于化学计量： 反应完全 为什么？,请注意所用碱的结构,Claisen 缩合举例：,乙酰乙酸乙酯,Cl

2、aisen 缩合机理,稳定的烯醇负离子,b-羰基酯的分解机理（逆Claisen缩合机理）,消除一个稳定的烯醇负离子,交叉酯缩合（两个不同酯之间的缩合）,产物单一 有合成意义,合成上意义不大,（1）甲酸酯,醛基,*1. 甲酸酯中含有醛基、催化剂碱性不能太强，产率不高. *2. 是在分子中引入甲酰基的好方法. *3. 如果用一个环酯和甲酸酯缩合，不能用RO-做催化剂， 否则会发生酯 交换而开环.,讨 论,*1. 一个酯羰基的诱导效应，增加了另一个酯羰基的活性， 反应顺利，产率好。 *2. 羰基活性好，所以催化剂的碱性不用太强。 *3. 在合成上用来制备 丙二酸酯或-取代的丙二酸酯。 -羰基酸。,（

3、2）草酸酯,丙二酸酯,-羰基酸,*1. 羰基活性差，应选用强一些的碱作催化剂。 *2. 在合成上用来制备丙二酸酯或-取代的丙二酸酯。,(3) 碳酸酯,*1. 羰基活性差，选用强碱作催化剂。 *2. 在合成上，主要用于在-C上引入苯甲酰基。,(4) 苯甲酸酯,混合酯缩合举例：,无a氢,有a氢,eg 1. 选用合适原料制备,eg 2. 选用合适的原料制备,合成二：,HCOOEt + C6H5CH2COOEt,EtONa,70%,合成一：,EtOOC-COOEt + C6H5CH2COOEt,EtONa,-CO,175oC,+ C6H5CH2COOEt,EtONa,合成：,eg 3. 选用合适的原料

4、合成,逆合成分析,-CO2,EtO-,H+,H+,OH-,eg 4. 选用合适的原料合成,逆合成剖析：,具体合成：,Dieckmann 缩合（分子内酯缩合）,对称二羧酸酯的 Dieckmann 缩合,碱为催化量时反应可逆,不对称二羧酸酯的 Dieckmann 缩合,主要产物,两产物在碱作用下可相互转变，请写出该转变的机理（下页）,反应可逆,过量的碱,其它可能产物难生成，为什么？,机理,分析,逆Dieckmann 缩合,Dieckmann 缩合,合成,例：Dieckmann 缩合的可逆性在合成上的应用,直接反应得不到目标产物,双活化位,问题： 两步反应中分别采用了不同的碱，若两种碱相互交换会有什

5、么问题？,酯与酰氯或酸酐的缩合,机理,问题：用酯代替酰氯或酸酐好不好？,反应分两步进行,化学计量,产物有何特点？,酮的酰基化,酯（酰基化试剂）,酮,2, 4 -戊二酮（乙酰丙酮）,（引入酯基）,碳酸二乙酯,1,3-二羰基类化合物,b-羰基酯类,酮的酰基化机理,酮与酯的a - 氢酸性比较：,优先,不对称酮的酰基化,实例 2,实例 3,发生分子内酮酯缩合时, 总是倾向于形成五元环、六元环。,实例 1,练习：拟定合理的反应机理,- EtO-,解答 ：,思考题：,（1）酮与酯的缩合是否也有可逆性？ （2）若存在可逆，还可能有什么产物生成？写出机理解释。 （3）如果反应有可逆性，如何使反应完全？,b -

6、 二羰基化合物的互变异构现象,互变异构,烯醇式的特征：IR: 有OH吸收峰，1H NMR: 有OH和烯质子信号， 化学试验：与FeCl3显色,分子内氢键,-二酮,-羰基酯,-二酯,很少,酮或酯的酰基化反应在合成上的应用 制备 b- 二羰基型化合物（ 1, 3-二羰基化合物）,b-二酮,b-羰基酯,1, 3-二羰基型化合物的反合成分析,酯酮,酯酯,酮酯,例 1（反合成分析）,原料不易得 有两处可反应,原料易得 合成方便,例 2 （反合成分析）,原料易得 合成方便,例 3（反合成分析）：,b-氨基酮类,二烯酮不稳定,Mannich反应,胺的共轭加成,逆向Dieckmann缩合,例3的合成路线,a,

7、 b-不饱和酯的共轭加成 （类似a, b-不饱和酮的反应）,例 4：反合成分析,不可行,不可行,可行,可行,酮和酯类化合物 a 位的烷基化反应,普通酮、酯的烷基化反应,反应不可逆,醛、酮,酯,烯醇负离子作为亲核试剂,例1：,第一步若不采用强碱和低温，酮将不能完全烯醇负离子化，会发生醇醛缩合等副反应。,应予以考虑的问题： 反应的活性问题（一般酮和酯类化合物 氢的酸性不够强， 须强碱作用，反应条件较为苛刻） 。 反应的区位选择性问题（不对称酮有两种反应位置）。 酮或酯的自身缩合问题（醇醛缩合和Claisen缩合）,例2：,例3：,不对称酮,热力学控制,动力学控制,1, 3 - 二羰基化合物的烷基化

8、反应,双活化位置，反应优先发生,其它活化基团如：CN， NO2, Ar,双活化例子,例：,本次课小结： 酯的酰基化。反应的几个类型（ Claisen缩合，Dieckmann 缩合，交叉酯缩合），各反应的机理（重要） 酮的酰基化 酮和酯的酰基化反应在合成中的应用 羰基a位的烷基化,第十五章 缩合反应（2）,主要内容 乙酰乙酸乙酯合成法在合成中的应用 丙二酸酯合成法在合成中的应用 羰基a位酯基的作用活化、定位、引导断键 1, 3-二羰基化合物 g 位的反应,复习：羰基 a 位的反应 酰基化（Claisen缩合， 交叉酯缩合，Dieckmann缩合）和烷基化,本次课重点：羰基a位的酰基化和烷基化在合

9、成上的应用,醛、酮、酯,1, 3-二羰基型化合物,（ b-二羰基化合物）,酰基化,烷基化,碱,乙酰乙酸乙酯合成法,比较以下两合成,实验条件较苛刻，产率不好.,取代丙酮 （甲基酮）,乙酰乙酸乙酯,丙酮,乙酰乙酸乙酯,丙酮,合成等价物,实验条件较温和，产率较好.,应用 1：制备取代丙酮（甲基酮）类化合物,单取代丙酮,二取代丙酮,扩展：制备环烷基甲基酮,乙酰乙酸乙酯 : 二卤代烃1 : 1（注意有时环酮产率低）,环烷基甲基酮,应用2：制备甲基二酮类化合物,乙酰乙酸乙酯 : 二卤代烃2 : 1,甲基二酮类化合物,扩展：制备2, 5-己二酮,思考题：写出下列反应的产物,应用3：通过酰基化制备 b -二酮

10、类化合物,b -二酮类化合物,酮式水解和酸式水解,合成上可用于制备取代乙酸,酮式水解,酸式水解,取代乙酸,取代丙酮,酸式水解机理,此过程类似于哪个反应的机理？,思考题：以下几种类型化合物在用浓碱水解（酸式水解） 时分别生成何种类型产物？,丙二酸二酯合成法,取代乙酸,比较以下两合成,丙二酸二酯,乙酸酯,合成等价物,丙二酸二乙酯,乙酸酯,实验条件较苛刻，产率不好.,实验条件较温和，产率较好.,应用1： 制备取代乙酸,单取代乙酸,二取代乙酸,丙二酸二乙酯 : 二卤代烃1 : 1,扩展：制备环烷基乙酸,应用2：制备二元羧酸,丙二酸二乙酯 : 二卤代烃2 : 1,二元羧酸,非对称二酸,思考题,By us

11、ing two molar equivalents of malonate anion and a dihalide, the dicarboxylic acid is obtained,例1：,乙酰乙酸乙酯和丙二酸酯合成法举例,二取代乙酸：用丙二酸酯合成法,合成路线：,例2：,合成路线,a, b-不饱和酮,甲基二酮：用乙酰乙酸乙酯合成法,例2 的其它方法分析方法,请完成合成步骤,取代丙酮：用乙酰乙酸乙酯合成法,小结,合成等价物,作用： 活化反应：使反应易进行，产率高。 定位作用：使反应有较好的区位选择性。,关键：引入酯基,Eg 1: 以乙酸乙酯为原料合成4-苯基-2-丁酮,CH3COOC2H

12、5,RONa (1mol),C6H5CH2Cl,1 稀OH -,2 H+,-CO2,四 -二羰基化合物在合成中的应用实例,Eg 2: 选用不超过4个碳的合适原料制备,2 CH3COOC2H5,C2H5ONa,C2H5ONa,Br(CH2)4Br,分子内的亲核取代,稀-OH,H+,-CO2,吡喃衍生物 （主要产物）,Eg 3: 乙酰乙酸乙酯与BrCH2CH2CH2Br在醇钠作用下反应， 主要得到 而不是 。请解释原因。,有张力,无张力,Eg 4: 制备,H+,NaOEt,EtOH,NaOEt,EtOH,CH3I,CH3CH2CH2Br,OH-（浓）,+ CH3COOH,酸式分解,Eg 5: 选用

13、合适的原料制备下列结构的化合物。,Eg 6: 如何实现下列转换,(CH3)3SiCl,蒸馏分离,C2H5ONa,HCOOC2H5, -烷基化,Eg 7: 如何实现下列转换,合成一：,合成二：,+,对甲苯磺酸,LDA,THF -70oC,*1. 引入醛基的目的是为了使反应能定向进行。 *2. 若-二羰基化合物中的一个羰基是醛基，则在稀碱 存在下，也能发生酮式分解。,合成三：,CO2 + H2,CH2(CO2Et)2,2EtO-,EtOH,BrCH2(CH2)nCH2Br,OH-,H+,-CO2,SOCl2,CH2(CO2Et)2,2EtO-,Eg 8：合成螺环化合物,还原,I2在 eg 9中的作

14、用,2 CH2(CO2Et)2,2 EtO-,BrCH2CH2CH2Br,2 EtO-,H+,I2,OH-,Eg 9： 用简单的有机原料合成,CH3CHO + 3CH2O,2 CH2(COOEt)2 +,(螺环二元羧酸),(HOCH2)3C-CHO,-CO2,EtO-,HO-,H+,HO-,HO-,HBr,Eg 10 用简单的有机原料合成,浓,Eg 11 用简单的有机原料合成,CH2(CO2Et)2,EtO-,分子内酯交换,EtO-,分子内酯交换,五. 羰基a位酯基的作用活化、定位、引导断键,比较以下两条合成路线，你认为哪种较好，为什么？,CO2Et 起活化和定位作用,a,b,例 1：分析并写

15、出合成路线,分析 1 ：,合成路线,存在问题： 反应条件不温和，有副产物生成,分析 2 ： 引入酯基,酯基的引入衍生两条新的合成路线（引导断键）,例1合成路线 a,发生什么反应？,原料如何合成?,例1 合成路线 b,第一步烷基化条件严格，产率可能不好,为什么酯基不加在另一边？,逆向Dieckmann缩合,胺的共轭加成,例2：分析并写出合成路线,胺的共轭加成,Mannich反应 or,添加酯基,合成路线参考前次课课件,例3：分析并写出合成路线,原料不易获得，反应不易进行,添加酯基,例3 合成路线,六. 1, 3-二羰基化合物 g 位的反应,问题：如何在1, 3-二羰基化合物的 g 位烷基化？,？

16、,1, 3-二羰基化合物的双负离子化及其烷基化,亲核性较弱,亲核性较强,双负离子,如：,例,g-烷基化,g-酰基化,例,例: 选择性烷基化,思考题：写出最后一步去CHO 的机理？,or 用RLi，惰性溶剂,NaNH2,NH3(液),乙酰乙酸乙酯的-烷基化、-酰基化（小结）,Some Biological Carbonyl Condensation Reactions,Malonyl ACP is decarboxylated and enolate is formed Enolate is added to the carbonyl group of another acyl group th

17、rough a thioester linkage to a synthase Tetrahedral intermediate gives acetoacetyl ACP,本次课小结： 乙酰乙酸乙酯合成法（制备多种类型的取代丙酮） 丙二酸酯合成法（制备多种类型的取代乙酸） 羰基a位引入酯基在合成上的作用活化、定位和引导 断键 1, 3-二羰基化合物 g 位的反应（双负离子化及烷基化）,主要内容： Michael 加成及在合成中应用 Robinson关环 合成、机理举例 Knoevenagel反应、 Perkin反应和Darzen 反应,第十五章 缩合反应（3）,Michael 加成,Mich

18、ael 加成烯醇负离子与a, b-不饱和羰基化合物的共轭加成,Michael acceptor,Michael donor,注意产物的结构,机理,Michael加成,1, 5-二羰基化合物,Michael 加成举例,Michael acceptors,Michael donors,Michael acceptors,Michael donors,叁 键,双键,Aldol缩合,Claisen 缩合Dieckmann缩合 酮的酰基化,Michael加成,a位烷基化,一些羰基化合物a位的缩合反应归纳,羰基化合物缩合反应在合成上的应用,例1：5, 5-二甲基-1 ,3-环己二酮的合成,1, 3-二羰基

19、,1, 5-二羰基,用Michael加成法合成,添加酯基,（接上页）1, 5-二羰基中间体合成的进一步分析,合成路线 1（对应于那个反合成分析？ ）,乙酸乙酯的合成等价物,Michael加成,合成路线 2（用Reformatsky反应制备a, b-不饱和酯）,Reformatsky 试剂,例 2： 3-异丙基-2 -环己烯酮的合成,1, 5-二羰基,a, b-不饱和酮,下一张：进一步分析,合成的主要问题：i. 酮的反应活性 ii. 反应的部位,合成的主要问题： 不饱和酮的制备 丙酮的反应活性,进一步分析：,添加酯基,合成路线 1（对应于反合成分析a ）,什么反应？为什么不加在另一边？,Mich

20、ael 加成,醇醛缩合,六元环状烯酮,主要产物,水解 脱羧,还可能缩合成什么产物？,Robinson 关环,Robinson 关环 (Robinson Annulation),醛、酮 + a, b-不饱和酮,1. Michael 加成,2. 分子内醇醛缩合,六员环状烯酮,Robinson关环举例,(1),(2),例：,合成路线：,5 元环状烯酮和1, 4二羰基化合物的合成,另一产物是什么？,5 元环状烯酮,1, 4-二羰基,主要产物 （热力学控制）,一些特殊结构羰基化合物的合成方法小结,Claisen 缩合Dieckmann缩合 酮的酰基化,1, 3-二羰基,Michael加成,1, 5-二羰

21、基,1, 4-二羰基,羰基化合物与 a卤代羰基化 合物反应,(1) Michael加成 (2) Dieckmann缩合 或 分子内酮酯缩合,Robinson关环 (1) Michael加成 (2) Aldol缩合,6元环状1, 3-二羰基,6元环状烯酮,思考题：完成下列化合物的合成,（1）,（2）,Wieland-Miesher 酮,思考题：反合成分析参考,1, 5-二羰基,(1),醇醛缩合,Michael 加成,醇醛缩合,Robinson关环,请完成正向合成,（2）Wieland-Miesher 酮反合成分析,Wieland-Miesher 酮的合成路线,(i) 中间体 的合成（方法 a ）

22、,(ii) 第二个环的形成Robinson关环,方法 b 的合成路线请自己完成,机理举例,例 1：写出下列转变的机理：,解答,接下页,接上页机理,思考题：写出下列转变的机理,（1）,（2）,思考题参考答案：,(1),(2),几个人名反应,（1）Knoevenagel反应,特点： 类似Aldol缩合 双活化基团的羰基化合物为烯醇负离子供体 弱碱催化（一般为胺类化合物或吡啶）,例：,Knoevenagel反应举例：,（2）Perkin反应（类似Aldol缩合）,最简单的 Perkin 反应,芳香醛与酸酐在相应羧酸盐作用下生成不饱和酸,Perkin 反应的一般形式,肉桂酸,Perkin反应机理,经过

23、六元环中间体,Perkin反应的应用,写出机理并解释双键的立体化学,问题：如果先环化，后氢化是否可行？为什么？,（3）Darzen 反应,机理,（4）Stobbe缩合,在碱存在下，酮与丁二酸酯的反应，叫做Stobbe缩合。该缩合反应的反应物更多的是采用酮，而不是醛。常用的催化剂为t-C4H9OK、RONa、NaH等。,Stobbe缩合定义,Stobbe缩合机理,Stobbe缩合是利用丁二酸酯中的活泼亚甲基在碱催化下形成碳负离子，并继之与酮、醛的羰基发生亲核加成。其反应机理表示如下：,Stobbe缩合的应用,例如：,本次课主要内容 Michael 加成（机理，合成中应用制备1, 5-二羰基化合物

24、） Robinson关环及其在合成中应用 合成及机理举例 Knoevenagel反应、 Perkin反应、Darzen 反应和Stobbe缩合,第十五章 缩合反应（4）,主要内容 烯胺的性质和在合成中的应用 Wittig反应和Wittig-Horner 反应及其应用 安息香缩合及二苯乙二酮重排,一. 烯胺及其在合成上的应用,烯胺和烯胺的制备,烯胺 enamine,醛、酮,几个合成上常用的烯胺,如何制备？,（1）不对称酮形成烯胺时，双键总是在取代基较少的地方形成。,（2）能形成共轭体系时，双键在共轭处形成。,五原子重叠，空阻大。,稳定的烯胺是含-H的酮与二级胺在酸催化下反应来制备的。,烯胺制备举

25、例：,每步均为可逆反应，烯胺与水会迅速水解生成醛酮 烯胺的反应必须在无水条件下进行,烯胺生成的反应机理,烯胺 烯醇负离子的氮类似物,烯 胺的性质,烯醇负离子的性质,对比:,预测一下： 烯胺可能能与哪些试剂反应？,烯胺的基本反应,反应结果与相应的烯醇负离子的反应类似,1, 5-二羰基化合物,1, 3-二羰基化合物,烷基化,酰基化,Michael 加成,经两步反应，胺基被水解,烯胺具有双位反应性能,讨论：,酰基化反应一般在碳上发生,使用活泼卤代烷如碘甲烷、烯丙型卤化物、苯甲型卤代物等主要生成碳烃基化产物。,烯胺的反应举例,(1),(2),请回答： 如果通过烯醇负离子进行反应，将得到什么产物？,(3

26、),Robinson关环,对比,烯胺的反应机理,水解,烷基化,(i) 例(1)中烷基化机理,下页：另一种可能的机理,亚胺正离子,以下步骤同前，请完成,亚胺正离子,烯 胺,水解,烷基化,例(1)机理的另一种写法,亚胺正离子,（可能的中间体）,问题：i. 有没有可能在氮原子上发生烷基化反应？ ii. 如果在氮原子上发生反应对产物的结构有无影响？,(ii) 例(3) Michael加成机理,烯胺的水解,酸催化Aldol缩合,请补充后两步反应的机理,解释：烯胺反应的区域选择性,位阻较大,对比：,溶剂不同，产物不同，在非质子溶剂中得一取代产物，在质子溶剂中得二取代产物。,烯胺与,-不饱和酸、酯、腈等发生

27、Michael加成反应的溶剂效应：,C2H5OH,+,H+,CH2=CH-COOCH3,H3O+,2CH2=CH-COOCH3,H3O+,二氧六环,合成上应用举例,Stork合成天然生物碱Aspidospermime（白坚木碱）时设计的中间体,一次醇醛缩合 两次Michael加成,反合成分析,六元环状烯酮 (Robinson关环),1, 5-二羰基,1, 5-二羰基,合成路线1,可能存在的问题： 一般条件下有醛的自身醇醛缩合 需要强碱、低温，产率可能不好,此合成路线有无问题？,合成路线2: 通过两次烯胺的Michael 加成,如：由环戊酮合成辛酸,烯胺在合成中用于制备脂肪酸,制备长链脂肪酸,如

28、：由环己酮合成二十二（碳）二酸,制备长链二元羧酸,Gilbert Stork, developed enamine chemistry and also did a total synthesis of Quinine C & E News, 26 Feb, 2007,烯胺反应特点小结 烯胺可方便制备、分离和纯化 通过烯胺的反应避免了羰基化合物的自身缩合等副反应 烯胺的反应与烯醇负离子的类似反应在选择性上有所不同,思考题：写出下列转变的机理,思考题参考答案,(1),(2),思考题参考答案,Wittig 及 Wittig-Horner 反应在合成上的应用,磷 Ylide Wittig试剂,Ylide,Ylene,邻位两性离子，有亲核性,Wittig试剂,不同类型的磷Ylide,较不易生成，